Heading

Pomimo kilku niespójności i błędów metodologicznych (1), hipoteza dopaminowa (DH) pozostaje popularnym tematem w badaniach nad schizofrenią. W swojej obecnej wersji III DH twierdzi, że stres środowiskowy i nadużywanie substancji, w interakcji z podatnością genetyczną, prowadzą do dysregulacji dopaminy, oraz że wzrost presynaptycznego stężenia dopaminy w prążkowiu powoduje psychozę (lub skłonność do psychozy) poprzez proces aberrant salience na bodźce zewnętrzne (2). Ostatnio Jauhar i wsp. (3) badali przypuszczalną rolę zdolności prążkowia do syntezy dopaminy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi z obecnym lub poprzednim epizodem psychotycznym w porównaniu z pacjentami z pierwszym epizodem schizofrenii i zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Chociaż to badanie i podobne inne (przegląd, patrz 2) mogą wskazywać na związek między układem dopaminergicznym a psychozą, wyniki te nie mogą dostarczyć przekonujących dowodów na poparcie DH z powodu kilku ograniczeń metodologicznych. W dalszej części przedstawimy te ograniczenia, używając Jauhar et al. (3) jako badania wzorcowego. Jednakże, te same kwestie odnoszą się również do innych wysoko cytowanych oryginalnych badań nad DH (np. 4, 5).

Impact of Preceding Antipsychotic Medication

Jauhar et al. (3) włączyli ludzi, którzy brali leki przeciwpsychotyczne w pewnym momencie przed skanowaniem i niektórych, którzy brali je w czasie skanowania. Tylko nieco ponad połowa pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi była naiwna wobec leków przeciwpsychotycznych (10 z 22 w grupie dwubiegunowej i 11 z 16 w grupie schizofrenii), a wyniki dla tej grupy nie są przedstawione oddzielnie. W innym wpływowym badaniu dotyczącym DH przeprowadzonym przez Howesa i wsp. (4) tylko 3 z 7 pacjentów (43%) ze schizofrenią było naiwnych wobec leków przeciwpsychotycznych przed wykonaniem obrazowania, a w badaniu McGowana i wsp. (5) wszyscy 16 pacjentów ze schizofrenią włączonych do badania było ostro leczonych lekami przeciwpsychotycznymi. Jest to problematyczne, ponieważ leki przeciwpsychotyczne mają głęboki wpływ na szlaki dopaminergiczne. Oznacza to, że leki przeciwpsychotyczne mogą powodować postępujące zmiany w mózgu (6), a zmiany neurobiologiczne zostały wykazane u zwierząt (7) i zdrowych ochotników (8). Jest prawdopodobne, że istnieją efekty „przeniesienia”, tak że nie można zakładać, że pacjenci określani jako „wolni od leków”, ale którzy byli wcześniej narażeni na ich działanie, mają niezmienione funkcjonowanie dopaminergiczne (1). Na poparcie tej tezy konsekwentnie wykazywano, że stosowanie leków psychotropowych w ogóle (9) i leków przeciwpsychotycznych w szczególności (10) może trwale zmieniać funkcjonowanie neurobiologiczne. Dlatego nie można łatwo zignorować wpływu obecnego lub poprzedniego leczenia przeciwpsychotycznego, a także innych leków psychotropowych. Cechy neurobiologiczne przypisywane psychozie mogą być uwarunkowane lekami. Podłużne badanie Howesa i wsp. (11), dotyczące zdolności syntezy dopaminy w prążkowiu u osób zagrożonych psychozą, jest jednym z niewielu, które objęło wyłącznie uczestników nieotrzymujących leków przeciwpsychotycznych i w którym stwierdzono prospektywny związek między funkcją dopaminy a późniejszym wystąpieniem schizofrenii. Jednakże, jak wyszczególnimy poniżej, nawet w badaniach z uczestnikami nie stosującymi leków przeciwpsychotycznych istnieje kilka innych ograniczeń, które podważają wiarygodność przedstawionych wyników.

Uzależnienie od stresu środowiskowego i nadużywania substancji

Zaburzenia psychotyczne są w znacznym stopniu zależne od niekorzystnych czynników środowiskowych, tj. zarówno ostrego, jak i długotrwałego stresu, który z kolei może wpływać na neurobiologię (12). Na przykład istnieją dowody na to, że słaba opieka rodzicielska we wczesnym okresie życia i ostry stres psychologiczny zmieniają mezolimbiczne uwalnianie dopaminy u zdrowych ochotników (13). Nadużywanie substancji jest kolejnym czynnikiem zakłócającym, ponieważ jest częste u pacjentów psychotycznych, wiąże się z niekorzystnymi warunkami środowiskowymi i zaburza działanie układu dopaminergicznego (14). Na przykład, trauma w dzieciństwie może zwiększać odpowiedź dopaminergiczną brzusznego prążkowia na stosowanie amfetaminy (15). Uważny czytelnik zauważy, że przytaczamy te same prace jako dowody przeciwko DH, które Howes i Kapur (2) przywołują jako wspierające DH. Dzieje się tak, ponieważ zgodnie z wersją III DH, stres środowiskowy i nadużywanie substancji zwiększają stężenie dopaminy w prążkowiu, co, jak się zakłada, wywołuje psychozę. My również przyznajemy, że nadużywanie substancji i stres wpływają m.in. na szlaki dopaminergiczne, ale w przeciwieństwie do Howesa i Kapura (2) nie zgadzamy się z tym, że poziom dopaminy w prążkowiu powoduje psychozę (lub skłonność do psychozy). Howes i Kapur (2) zakładają, że dysfunkcja dopaminy jest częścią szlaku przyczynowego prowadzącego do psychozy, ale równie możliwe jest, że związek między nadużywaniem substancji/stresem a dopaminą oraz między nadużywaniem substancji/stresem a psychozą są procesami niezależnymi, przy czym ten pierwszy związek zakłóca analizę związku między funkcją dopaminy a psychozą. Na przykład amfetaminy wpływają nie tylko na dopaminę, ale ogólnie na katecholaminy, a także na szlaki serotoninergiczne (16), a neurobiologia stresu obejmuje o wiele więcej mechanizmów niż tylko neurotransmisję dopaminergiczną (17). Neurozapalenie i sygnalizacja endokannabinoidowa mogą być ważnymi substratami związku między stresem społecznym a psychozą (18). W konsekwencji, o ile nie uwzględnimy różnych neurobiologicznych skutków nadużywania substancji i stresu środowiskowego, nie będziemy w stanie stwierdzić, czy stężenie dopaminy w prążkowiu jest bezpośrednio i przyczynowo związane z psychozą, czy też jest tylko pozornym korelatem.

Power Failure and Sampling Error

Liczba uczestników z zaburzeniami psychotycznymi i zdrowych osób z grupy kontrolnej w badaniach nad DH jest bardzo mała. Próby w Jauhar et al. (3), które są jednymi z największych do tej pory, składały się z 22 pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, 16 pacjentów ze schizofrenią i 22 zdrowych kontroli. Dla porównania, Howes i wsp. (4) włączyli 24 pacjentów z objawami prodromalnymi, 7 pacjentów ze schizofrenią i 12 zdrowych kontroli, McGowan i wsp. (5) włączyli 16 pacjentów ze schizofrenią i 12 zdrowych kontroli, a Howes i wsp. (11) włączyli 29 zdrowych kontroli, 9 osób z grupy ryzyka, u których rozwinęła się psychoza i 15 osób z grupy ryzyka, u których nie rozwinęła się psychoza. Te bardzo małe liczebności grup stanowią poważny problem, ponieważ brak mocy nie tylko daje wyniki fałszywie ujemne, ale, co ważniejsze, powoduje również zawyżone wielkości efektu i fałszywie dodatnie asocjacje (19). Przyjmijmy na przykład, że chcesz określić średnią różnicę w wynikach IQ między mężczyznami i kobietami w danej populacji. W badaniu 1 bierze udział 10 mężczyzn i 10 kobiet, a w badaniu 2 – po 100. Nawet bez dowodu powinno być oczywiste, że z powodu błędu próby różnica płci oszacowana w mniejszym badaniu 1, w porównaniu z badaniem 2, jest mniej dokładna i bardziej prawdopodobne jest, że będzie zawyżona lub zaniżona w stosunku do prawdziwej różnicy, jeśli w ogóle istnieje (więcej szczegółów w (19)). Ponieważ jest mało prawdopodobne, aby niedoszacowana i statystycznie nieistotna różnica między grupami została opublikowana, do literatury naukowej trafia efekt przeszacowany i statystycznie istotny. Ta forma selektywnego raportowania wyjaśnia również, dlaczego w literaturze psychiatrycznej dotyczącej zaburzeń objętości mózgu jest zbyt wiele badań z niedostatecznie wzmocnionymi grupami i statystycznie istotnymi wynikami (20). Te uprzedzenia są rzadko, jeśli w ogóle, doceniane w badaniach neurobiologicznych, ale poważnie podważają ważność badań neuroobrazowania DH.

Nieodpowiednie komparatory

Istnieje potencjalne uprzedzenie związane z porównywaniem skrajnych grup, takich jak zdrowe grupy kontrolne do pacjentów ze schizofrenią (21, 22). Zdrowe grupy kontrolne są trudno porównywalne z osobami, które zostały przyjęte do szpitala z ostrą psychozą. Prawdopodobnie istnieją różnice w odniesieniu do przeciwności losu w dzieciństwie, statusu społeczno-ekonomicznego, stylu życia (tj. dieta, ćwiczenia fizyczne, nadużywanie substancji) i ogólnego stanu zdrowia fizycznego, ale badania nad DH zazwyczaj dopasowują kontrole do pacjentów hospitalizowanych tylko na podstawie płci, wieku i pochodzenia etnicznego. Bardziej rygorystyczne porównanie polegałoby na skontrastowaniu pacjentów ze schizofrenią z pacjentami, którzy są tak samo przygnębieni, ale niepsychotyczni, jak na przykład ostro przyjęci pacjenci z zaburzeniem panicznym lub zaburzeniami osobowości z grupy C. W przeciwieństwie do zdrowych kontroli, pacjenci z ostrymi niepokojącymi niepsychotycznymi zaburzeniami psychicznymi są prawdopodobnie bardziej porównywalni pod względem osobistej historii przeciwności losu, upośledzenia psychospołecznego i aktualnego poziomu ostrego pobudzenia i stresu.

Dowody potwierdzające

Istnieją dwie linie dowodów, które podważają DH. Po pierwsze, zgodnie z obszerną metaanalizą badań z randomizacją, leki przeciwpsychotyczne nie zapobiegają rozwojowi schizofrenii u osób z bardzo wysokim ryzykiem psychozy (23). Gdyby zwiększone stężenie dopaminy w prążkowiu było konieczną przyczyną, to leki przeciwpsychotyczne powinny zapobiegać pierwszemu wystąpieniu jawnej psychozy u osób z grupy podwyższonego ryzyka. Po drugie, Howes i Kapur (2) twierdzą, że gdyby znaleziono środek psychofarmakologiczny, który nie działa na układ dopaminergiczny i który skutecznie leczy objawy psychotyczne, to DH zostałby natychmiast odrzucony. Chociaż nie jest nam znany lek, który w ogóle nie wpływa na funkcje dopaminergiczne, wpływ klozapiny na receptory D2 jest niewielki w porównaniu z efektami innych leków przeciwpsychotycznych. Konkretnie, jej powinowactwo do wiązania D2 (wyrażone stałą dysocjacji hamowania Ki) jest około 75 razy mniejsze niż risperidonu i 100 razy mniejsze niż haloperidolu (24). Analiza korelacji między redukcją objawów a właściwościami blokowania dopaminy przez D2 różnych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że klozapina jest lekiem odstającym (25). Mimo to klozapina jest uważana za równie skuteczną (26), jeśli nie bardziej skuteczną (27) niż inne leki przeciwpsychotyczne. Wydaje się zatem, że mechanizm działania klozapiny jest w dużej mierze niezależny od jej wpływu na układ dopaminergiczny i prawdopodobnie wynika z jej szerokiego wpływu na inne układy neuroprzekaźników. Chociaż wyniki te nie potwierdzają definitywnie DH, sugerują one, że funkcja dopaminy nie jest ani wystarczającą, ani konieczną przyczyną psychozy.

Wnioski

Powszechnie prowadzone badania eksperymentalne DH, takie jak badania wychwytu F-dopy, nie są rozstrzygające z powodu kilku ograniczeń. Większe liczebności prób z uczestnikami naiwnymi na leki przeciwpsychotyczne, odpowiednia kontrola możliwych czynników zakłócających i rygorystyczne komparatory są konieczne, aby zapewnić przekonujące badanie DH. Jeśli to możliwe, badacze powinni mierzyć stężenie dopaminy w prążkowiu przed i po wystąpieniu psychozy oraz statystycznie kontrolować ważne zmienne, takie jak aktywność danej osoby, dieta i używanie substancji, które wpływają na różne układy neurobiologiczne poza dopaminą. W przyszłych pracach należy również zbadać, w jaki sposób stres, wraz z jego złożonymi i wieloczynnikowymi mechanizmami mózgowymi, może odpowiadać zarówno za stężenie dopaminy w prążkowiu, jak i za występowanie objawów psychotycznych. Wreszcie, ograniczenia przedstawione w niniejszym artykule dotyczą także innych celów działania leków. Samo przeniesienie punktu ciężkości na inny, wyizolowany neuroprzekaźnik, taki jak na przykład histamina, i analizowanie jego działania z całkowitym pominięciem interakcji między neurochemikaliami, złożonych neurologicznych sieci sygnalizacyjnych i funkcjonalnych pętli sprzężeń zwrotnych, nie przyczyni się w wystarczającym stopniu do postępu naszej wiedzy na temat wielorakich, wzajemnie powiązanych ścieżek neurobiologicznych leżących u podstaw psychozy.

Wkład Autorów

Wszyscy wymienieni autorzy wnieśli istotny, bezpośredni i intelektualny wkład w powstanie tej pracy i zatwierdzili ją do publikacji.

Oświadczenie o konflikcie interesów

JM jest członkiem i współprzewodniczącym Critical Psychiatry Network.

Pozostali autorzy oświadczają, że badania były prowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.