Zidentyfikowanie związku mutacji genu JAK2 z przewlekłymi nowotworami mieloproliferacyjnymi (cMPN) negatywnymi dla BCR-ABL(1,2) pozwoliło na znaczący postęp w zrozumieniu tej grupy chorób hematologicznych. Gen JAK2, zlokalizowany na chromosomie 9p24, koduje białko JAK2, które jest cytoplazmatyczną kinazą tyrozynową odgrywającą ważną rolę w transdukcji sygnału różnych krwiotwórczych czynników wzrostu. Mutacja JAK2V617F powoduje zamianę aminokwasu waliny na fenyloalaninę w domenie pseudokinazy (JH2), powodując konstytutywną aktywację domeny kinazowej (JH1) i nadwrażliwość na białkowe czynniki wzrostu.
Wśród BCR-ABL ujemnych przypadków cMPN, mutacja JAK2617F występuje z częstością 96% w polythemii vera (PV), oraz 50% u chorych na trombocytemię zasadniczą (ET) i przewlekłą idiopatyczną mielofibrozę (MF)(2). Powiązanie tej mutacji z BCR-ABL ujemnym cMPN przyczyniło się do poprawy diagnostyki, klasyfikacji i leczenia pacjentów, w szczególności w odniesieniu do PV. Tefferi i Pardanani(3) zasugerowali, że badanie mutacji JAK2V617F we krwi obwodowej powinno być włączone do wstępnej oceny pacjentów z podejrzeniem PV oraz pacjentów z trombocytozą o nieznanej przyczynie, z powikłaniami zakrzepowymi, w tym zakrzepicą mózgową lub brzuszną, oraz innymi klinicznymi manifestacjami chorób mieloproliferacyjnych.
Inne, mniej częste mutacje znaleziono również w genie JAK2 u pacjentów JAK2V617F-negatywnych w PV, jak również w innych nowotworach mieloproliferacyjnych. W kilku badaniach opisano delecje, mutacje punktowe i duplikacje(4), które dotyczą głównie siedmiu wysoce konserwatywnych reszt aminokwasowych (F537-F547) w białku JAK2. Pacjenci z PV dodatnimi dla tych mutacji są często heterozygotyczni dla mutacji i charakteryzują się przewagą mielopoezy, poziomem erytropoetyny w surowicy poniżej normy i niższym wiekiem w momencie rozpoznania(3-5). Ewolucja kliniczna tych pacjentów jest podobna do JAK2V617F-dodatnich pacjentów z PV(5).
Mutacja V617F genu JAK2 wywołuje trzy objawy kliniczne i istnieją dowody, że do patogenezy przyczyniają się czynniki genetyczne i dodatkowe zdarzenia epigenetyczne(6). Ponadto, inne geny, takie jak geny MPL, TET2 i ASXL1, mogą również ulegać mutacji, a nagromadzenie mutacji może wyjaśniać różne fenotypy obserwowane w MPN.
Gen MPL, zlokalizowany na chromosomie 1p34, koduje receptor trombopoetyny (cMPL). Jego ekspresja jest istotna dla wzrostu i przeżycia megakariocytów. Niektóre mutacje w tym genie powodują przyrost funkcji i są związane z trombocytozą, splenomegalią, mielofibrozą i zwiększonym ryzykiem zakrzepicy(7). Mutacje w domenie transmembranowej cMPL zaobserwowano u dziewięciu pacjentów negatywnych dla mutacji JAK2V617F (MPLW515L i MPLW515K); mutacje wykryto również u pacjentów JAK2V617F-pozytywnych.
Gen TET2 (4q24) ma wiele mutacji (frameshift, missense, nonsense), które obserwuje się u pacjentów JAK2V617F cMPN-dodatnich (17%) i JAK2V617F-ujemnych (7%), z częstością mutacji wynoszącą około 16% w PV, 5% w ET, 17% w MF, 14% w post-PV MF, 14% w post-TE MF i 17% w MPN w fazie blastycznej(8). Główną funkcją białka TET2 jest konwersja 5-metylo-cytozyny do 5-hydroksymetylocytozyny; ostatecznie wpływa ono na epigenetyczną regulację transkrypcji.
Gen ASXL1 mapuje się na chromosomie 20q11.1 i należy do rodziny genów enhancer of trithorax and polycomb. Uważa się, że funkcja tego genu obejmuje podwójną aktywność aktywatorowo-supresorową wobec transkrypcji i obejmuje represję transkrypcji indukowanej przez receptor kwasu retinowego. Mutacje w tym genie są związane z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i przewlekłą białaczką mielomonocytową (CML)(9). W niedawno przeprowadzonym badaniu obejmującym 300 pacjentów ze spektrum nowotworów szpiku niebędących MPN mutacje genu ASXL1 stwierdzono u 62 pacjentów (~21%): ~7% w MDS bez nadmiaru blastów, 11-17% w MDS z pierścieniowymi sideroblastami, 31% w MDS z nadmiarem blastów, 23% w ostrej białaczce szpikowej (AML) po MDS, 33% w CML i 30% w pierwotnej AML. Zaobserwowano, że mutacje genu ASXL1 występują w MPN zarówno w fazie przewlekłej, jak i blastycznej. W badaniu obejmującym 64 pacjentów z ET (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), MPN w fazie blastycznej (n = 5) i MPN nieklasyfikowalnych (n = 3) mutacje tego genu w heterozygotyczności zidentyfikowano u pięciu pacjentów JAK2V617F-ujemnych (~ 8%; 3 MF, 1 ET i 1 ET w fazie blastycznej)(10).
W literaturze istnieją również inne doniesienia wiążące mutacje genu z BCR-ABL-ujemnym cMPN. Wiedza na temat interakcji genotyp-fenotyp może wyjaśnić mechanizmy molekularne i przyczynić się do poprawy diagnostyki, statusu i leczenia pacjentów z ET, MF i PV.