Ten rozdział obejmuje leki przeciwdepresyjne, które należą do klasy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NE). Oznacza to, że wiążą się one z transporterami 5-HT i NE z różnym poziomem siły działania i współczynnikiem powinowactwa wiązania. W przeciwieństwie do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRI), większość z tych leków przeciwdepresyjnych charakteryzuje się raczej rosnącą niż płaską krzywą zależności dawka-odpowiedź. W rozdziale przedstawiono krótki przegląd składu chemicznego, farmakologii, metabolizmu, bezpieczeństwa i działań niepożądanych, zastosowania klinicznego oraz wskazań terapeutycznych każdego leku przeciwdepresyjnego. Wenlafaksyna, fenyloetyloamina, jest stosunkowo słabym inhibitorem wychwytu 5-HT i słabszym NE, z 30-krotną różnicą w wiązaniu obu transporterów. Dlatego też lek ten charakteryzuje się wyraźną progresją dawki, przy czym w małych dawkach przeważa wiązanie z transporterem 5-HT, a w miarę zwiększania dawki wzrasta wiązanie z transporterem NE. Wenlafaksyna jest metabolizowana do aktywnego metabolitu O-desmetylowenlafaksyny (ODV; deswenlafaksyna) przez CYP2D6, dlatego też istnieje znaczna międzyosobnicza zmienność stężenia leku we krwi i odpowiedzi na leczenie, zależna od zmienności metabolizmu CYP2D6. Okres półtrwania wenlafaksyny jest krótki i wynosi około 5 h, przy czym ODV metabolitu wynosi 12 h. Zarówno związek macierzysty, jak i metabolit wenlafaksyny słabo wiążą się z białkami i nie hamują enzymów CYP. Dlatego też zarówno wenlafaksyna, jak i dezenlafaksyna są potencjalnymi opcjami, jeśli obawy budzą interakcje lekowe, chociaż wenlafaksyna może wchodzić w interakcje z inhibitorami CYP2D6. W małych dawkach profil działań niepożądanych jest podobny do SSRI i obejmuje nudności, biegunkę, zmęczenie lub senność oraz seksualne działania niepożądane, natomiast wenlafaksyna w większych dawkach może powodować łagodny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, diaforezę, tachykardię, drżenie i niepokój. Wadą wenlafaksyny w porównaniu z SSRI jest możliwość zależnego od dawki wzrostu ciśnienia krwi, najprawdopodobniej z powodu hamowania wychwytu zwrotnego NE spowodowanego większymi dawkami; jednak to działanie niepożądane jest rzadko obserwowane przy dawkach poniżej 225 mg na dobę. Wenlafaksyna ma również wiele potencjalnych zalet w porównaniu z SSRI, w tym wzrastającą krzywą odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne w zależności od dawki, z prawdopodobnie większą ogólną skutecznością przy większych dawkach. Wenlafaksyna jest dopuszczona do stosowania w MDD, a także w zaburzeniach lękowych uogólnionych, zaburzeniach lęku społecznego i zaburzeniach panicznych. Desvenlafaksyna jest głównym metabolitem wenlafaksyny, a także stosunkowo słabo działającym inhibitorem wychwytu 5-HT i NE. Podobnie jak wenlafaksyna wykazuje korzystny profil interakcji lekowych. Podlega metabolizmowi CYP3A4, dlatego jest podatna na inhibicję lub indukcję enzymatyczną. Podstawowym szlakiem metabolicznym jest jednak bezpośrednie sprzęganie. Jest dopuszczona do obrotu w wąskim zakresie dawek 50-100 mg na dobę. Duloksetyna jest silniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego 5-HT i NE o bardziej zrównoważonym profilu wiązania, wynoszącym około 10:1 dla wiązania z transporterami 5HT i NE. Jest ona również umiarkowanym inhibitorem CYP2D6, dlatego w przypadku przepisywania duloksetyny w skojarzeniu z lekami, które są preferencyjnie metabolizowane przez CYP2D6, konieczne będzie umiarkowane zmniejszenie dawki i staranne monitorowanie. Najczęstsze działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych to nudności, suchość w jamie ustnej, zawroty głowy, zaparcia, bezsenność, osłabienie i nadciśnienie, co jest zgodne z mechanizmem działania leku. Dotychczasowe badania kliniczne wykazały wskaźniki odpowiedzi i remisji u pacjentów z dużą depresją, które są porównywalne z innymi dostępnymi na rynku lekami przeciwdepresyjnymi opisanymi w tej książce. Oprócz dopuszczenia do obrotu w leczeniu MDD, duloksetyna jest dopuszczona do stosowania w obwodowej neuropatii cukrzycowej, fibromialgii i bólu mięśniowo-szkieletowego. Milnacipran jest sprzedawany jako lek przeciwdepresyjny w niektórych krajach, ale nie w USA. Jest on zatwierdzony w USA i niektórych innych krajach jako lek w leczeniu fibromialgii. Wykazuje on niewiele interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami. Okres półtrwania milnacipranu wynosi około 10 h i dlatego musi być podawany dwa razy na dobę. Jest metabolizowany przez CYP3A4, ale główną drogą klirensu jest bezpośrednie sprzęganie i eliminacja nerkowa. Podobnie jak w przypadku innych leków z tej klasy, częstym, uciążliwym i zależnym od dawki działaniem niepożądanym (występującym do 7% pacjentów) jest dyzuria. Zgłaszano, że milnacipran stosowany w dużych dawkach może powodować podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi i tętna. Lewomilnacipran jest lewoskrętnym enancjomerem milnacipranu i jest farmakologicznie bardzo podobny do związku racemicznego, chociaż działania niepożądane mogą być łagodniejsze w zatwierdzonym zakresie dawkowania. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu NE, może zwiększać ciśnienie krwi i puls, chociaż wydaje się, że robi to w mniejszym stopniu niż niektóre inne leki. Wszystkie leki z tej klasy mogą powodować zespół serotoninowy w połączeniu z MAOI.