Małe jądro nadskrzyżowaniowe (SCN) podwzgórza odgrywa centralną rolę w codziennym programowaniu funkcji organizmu poprzez regulację dzień do dnia oscylacje wewnętrznego środowiska i synchronizuje je do zmieniających się cykli dnia i nocy oraz stanu ciała. Ten zegar biologiczny napędza codzienną ekspresję istotnych funkcji homeostatycznych, tak różnych jak karmienie, picie, temperatura ciała i wydzielanie neurohormonów. Adaptacyjnie organizuje te funkcje organizmu w prawie 24-godzinne oscylacje określane jako rytmy okołodobowe. SCN narzuca porządek czasowy 1) poprzez generowanie sygnałów wyjściowych, które przekazują informacje o czasie dnia, oraz 2) poprzez bramkowanie własnej wrażliwości na sygnały przychodzące, które dostosowują taktowanie zegara. Każda z tych właściwości, wywodząca się z podstawy czasowej endogennego, prawie 24-godzinnego stymulatora SCN, utrzymuje się, gdy SCN jest utrzymywana w plastrach mózgu podwzgórza in vitro. Eksperymenty zapisu pojedynczych jednostek wykazują spontaniczny szczyt aktywności elektrycznej zespołu neuronów SCN w okolicach południa. Wykorzystując ten czas szczytu jako „puls” zegara, scharakteryzowaliśmy serię domen czasowych lub okien wrażliwości, w których SCN ogranicza własną wrażliwość na bodźce, które są w stanie zmienić fazę zegara. Przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylową (PACAP) i cAMP są czynnikami, które resetują fazę zegara w ciągu dnia; zarówno PACAP, jak i przepuszczalne przez błonę analogi cAMP powodują przesunięcia fazy tylko wtedy, gdy są stosowane w ciągu dnia. W przeciwieństwie do PACAP i cAMP, analogi acetylocholiny i cGMP powodują przesunięcie fazy zegara tylko wtedy, gdy są stosowane w nocy. Wrażliwość na światło i glutaminian powstaje równolegle z wrażliwością na acetylocholinę i cGMP. Światło i glutaminian powodują opóźnienia fazowe we wczesnych godzinach nocnych, działając poprzez podniesienie wewnątrzkomórkowego Ca2+, w czym pośredniczy aktywacja neuronalnego receptora ryanodynowego. W późnych godzinach nocnych światło i glutaminian wykorzystują mechanizm indukowany przez cGMP, aby wywołać wyprzedzenie fazowe. Wreszcie, domeny crepuscular, czyli zmierzch i świt, charakteryzują się wrażliwością na resetowanie fazy przez hormon szyszynki, melatoninę, działającą poprzez kinazę białkową C. Nasze odkrycia wskazują, że wrota do resetowania fazy zarówno w dzień, jak i w nocy, leżą poza poziomem receptorów błonowych; wskazują na krytyczne bramkowanie wewnątrz komórki, w dół od drugich posłańców. Zmieniające się wzory wrażliwości in vitro pokazują, że zegar okołodobowy kontroluje wiele bramek molekularnych na poziomie wewnątrzkomórkowym, aby zapewnić, że są one selektywnie otwierane w sposób permisywny tylko w określonych punktach cyklu okołodobowego. Poznanie mechanizmów molekularnych, które generują te zmiany jest fundamentalne dla zrozumienia integracyjnej i regulacyjnej roli SCN w podwzgórzowej kontroli rytmów organizmu.