Obecne metody leczenia keloidów i blizn przerostowych obejmują śródskórny IFN; 5-FU; doksorubicynę; bleomycynę; werapamil; kwas retinowy; imikwimod 5% krem; takrolimus; tamoksyfen; toksyna botulinowa; TGF-beta3; rhIL-10; inhibitory VEGF; etanercept; inhibitory mannozy-6-fosforanu (M6P); wyciąg z cebuli; połączenie hydrokortyzonu, krzemu i witaminy E; PDT; intensywne światło pulsujące (IPL); UVA-1; połączenie maślanu i kwasu dokozaheksaenowego; oraz wąskopasmowe UVB.
Terapia IFN, w tym IFN alfa, IFN beta i IFN gamma, została wykazana w badaniach in vitro w celu zmniejszenia produkcji mRNA kolagenu typu I, III i VI przez fibroblasty keloidowe.
IFN alfa i IFN beta również zmniejszają produkcję glikozaminoglikanów (GAG), które tworzą rusztowanie dla odkładania kolagenu skórnego. IFN gamma zwiększa produkcję GAG.
IFN alfa, IFN beta i IFN gamma zwiększają aktywność kolagenazy. Badania wykazały, że IFN gamma moduluje szlak apoptotyczny p53 poprzez indukcję genów związanych z apoptozą. p53 jest białkiem syntetyzowanym po uszkodzeniu DNA. Po naprawieniu uszkodzeń, p53 ulega degradacji. Uważa się, że mutacje tego białka predysponują komórki do hiperproliferacji, co może prowadzić do powstawania keloidów. Ponadto p53 jest silnym supresorem interleukiny (IL)-6, cytokiny związanej z hiperproliferacją i włóknieniem.
IFN wstrzykiwany do linii szwów w miejscach wycięcia keloidu może być profilaktyczny w celu zmniejszenia liczby nawrotów. Berman i Flores w badaniu 124 zmian keloidowych wykazali statystycznie istotnie mniejszą liczbę nawrotów keloidów po pooperacyjnym podaniu IFN alfa-2b (5 milionów U, 1 milion U wstrzyknięty na cm blizny) w miejsca wycięcia keloidu (18%) w porównaniu z samym wycięciem (51,1%) i leczeniem TAC (58,4%).
Tredget i wsp. wykazali znaczący wzrost wskaźnika poprawy blizn w porównaniu z okresem kontrolnym (P = .004) po wstrzyknięciu 9 pacjentom z bliznami przerostowymi 1 X 106 jednostek ludzkiego rekombinowanego IFN alfa-2b podskórnie, codziennie przez 7 dni, a następnie 2 X 106 jednostek podawanych 3 razy w tygodniu łącznie przez 24 tygodnie. Ocena blizny (P< .05) i objętość blizny (P< .05) również uległy poprawie po 3 miesiącach leczenia. Nie odnotowano nawrotów po przerwaniu terapii IFN.
Conejo-Mir i wsp. podali, że 66% keloidów (n = 20) nie nawróciło po 3 latach obserwacji po leczeniu 30 keloidów za pomocą ablacji ultrapulsacyjnym laserem dwutlenkowo-węglowym, a następnie podpoliczkowych i okołopaznokciowych wstrzyknięć 3 milionów j.m. IFN alfa-2b 3 razy w tygodniu.
W prospektywnym badaniu z 2008 r. Lee i wsp. odnotowali zmniejszenie głębokości (81,6%, P = .005) i objętości (86,6%, P = .002) 20 keloidów leczonych kombinacją śródskórnego TAC i IFN alfa-2b w porównaniu z jedynie nieistotną poprawą (odpowiednio P = .281 i P = .245) uzyskaną w 20 keloidach leczonych samym TAC.
Na uwagę zasługuje jednak fakt, że w kilku badaniach nie wykazano skuteczności IFN alfa-2b w leczeniu keloidów i blizn przerostowych, w tym w serii przypadków 5 pacjentów leczonych przez Wonga i wsp. oraz w serii przypadków 22 pacjentów z keloidami leczonych przez al-Khawajah, w której zastosowano mniejsze dawki IFN alfa-2b niż w poprzednich badaniach, oraz prospektywne randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone przez Davisona i wsp., w którym 50 pacjentów z keloidami otrzymało śródoperacyjne śródskórne wstrzyknięcia IFN alfa-2b w dawce 10 mln U/mL lub TAC w dawce 40 mg/mL, przy czym w obu przypadkach dodatkowe wstrzyknięcie podano tydzień później.
Wstrzyknięcia śródskórne w blizny przerostowe ludzkiego rekombinowanego IFN gamma w dawce 200 mcg (6 X 106 U) na wstrzyknięcie przez 4 tygodnie zostały zgłoszone przez Pittet i wsp. jako skuteczne w łagodzeniu objawów u 6 z 7 pacjentów oraz zmniejszeniu zaczerwienienia, obrzęku, jędrności i obszaru zmiany u 7 z 7 pacjentów. W 16. tygodniu ponowne pojawienie się objawów było minimalne tylko u 2 z 7 pacjentów, a niewielkie zwiększenie powierzchni zmiany wystąpiło u 4 z 7 pacjentów, chociaż zmiany te pozostały mniejsze niż pierwotna powierzchnia.
5-Fluorouracil
5-FU, analog pirymidyny o aktywności antymetabolitu, hamuje proliferację fibroblastów w hodowli tkankowej i uważa się, że zmniejsza bliznowacenie pooperacyjne poprzez zmniejszenie proliferacji fibroblastów. Zgłaszano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 5-FU w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (np. TAC) w leczeniu innych stanów zwłóknieniowych, w tym dziecięcej fibromatozy cyfrowej, poduszeczek stawu skokowego, guzków reumatoidalnych oraz niepożądanej reakcji na ciało obce i sarkoidalnych powikłań ziarniniakowych po wstrzyknięciu wypełniacza do tkanek miękkich. Niektóre dane sugerują, że 5-FU jest skuteczny w leczeniu blizn przerostowych i jest nieco skuteczny w leczeniu małych keloidów. W kilku badaniach wykazano skuteczność 5-FU.
W retrospektywnym badaniu obejmującym 1000 pacjentów z bliznami przerostowymi i keloidami w okresie 9 lat, za najskuteczniejszy schemat uznano 0,1 mL TAC (10 mg/ml) i 0,9 mL 5-FU (50 mg/ml) do 3 razy w tygodniu.
Ogółem 85% keloidów wykazało ponad 50% poprawę w otwartym badaniu Kontochristopoulos i wsp., w którym 20 keloidów leczono raz w tygodniu śródskórnie 5-FU (50 mg/ml) przez średnio 7 zabiegów, z odsetkiem nawrotów 47% w ciągu 1 roku od leczenia. Indeks proliferacyjny Ki-67 został znacząco zmniejszony (P = .0001) po leczeniu.
Nanda i Reddy leczyli 28 pacjentów z mnogimi keloidami w prospektywnym, randomizowanym, niekontrolowanym badaniu klinicznym za pomocą cotygodniowych wstrzyknięć domięśniowych 5-FU w dawce 50 mg/ml i odnotowali u prawie 80% pacjentów poprawę o ponad 50%. Regresja od obwodu i spłaszczenie wystąpiły u wszystkich pacjentów. U 22 z 28 pacjentów objawy całkowicie ustąpiły, a u pozostałych obserwowano dobrą odpowiedź. Zmniejszenie rozmiarów guza odnotowano u 70% pacjentów.
5-FU w połączeniu z innymi terapiami znacznie zwiększa skuteczność w porównaniu z pojedynczymi metodami.
W podwójnie ślepym randomizowanym badaniu 40 pacjentów z keloidami lub bliznami przerostowymi otrzymywało 8 cotygodniowych wstrzyknięć śródskórnych TAC 10 mg/ml lub kombinacji TAC 4 mg/ml plus 5-FU 45 mg/ml. W 12. tygodniu w obu grupach zaobserwowano poprawę, jednak zmiany w grupie TAC plus 5-FU charakteryzowały się istotnie większą plastycznością i mniejszym rumieniem, wysokością, długością i szerokością (P< .05) niż w grupie TAC w porównaniu z wartością wyjściową (P< .05).
W randomizowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Asilian i wsp. 69 pacjentów z keloidami i bliznami przerostowymi leczono połączeniem 5-FU (50 mg/ml), TAC (40 mg/ml) i pulsacyjnego lasera barwnikowego (PDL) o długości fali 585 nm z pompą błyskową o energii 5-7,5 J/cm2, wykazując, że było ono skuteczniejsze niż TAC i TAC plus 5-FU. W 12. tygodniu we wszystkich grupach zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie długości, wysokości i szerokości w porównaniu z wartością wyjściową (P< .05). W randomizowanym badaniu klinicznym, Manuskiatti i Fitzpatrick stwierdzili statystycznie istotną poprawę kliniczną w zakresie keloidowych i przerostowych blizn po sternotomii, stosując te 3 metody oddzielnie oraz połączenie TAC i 5-FU w porównaniu z wartością wyjściową. Nie stwierdzono różnicy pomiędzy 4 metodami leczenia.
5-FU zastosowano w leczeniu pacjenta z keloidami i bliznami przerostowymi po dermabrazji twarzy. Pacjent otrzymał 6 śródskórnych wstrzyknięć 5-FU, a następnie w ciągu 3 miesięcy zastosowano arkusze silikonowe. Podczas 7-miesięcznej obserwacji zauważono znaczną poprawę wielkości, koloru i tekstury blizn. Ponadto, ból i swędzenie całkowicie ustąpiły.
Sadeghinia i wsp. w podwójnie ślepym badaniu porównali zastosowanie śródskórnego TAC 40 mg/mL w dawce 20 mg/cm2 zmiany i tatuażu z 5-FU (50 mg/ml). Czterdziestu pacjentów randomizowano do 2 grup, które otrzymywały leczenie co 4 tygodnie przez 12 tygodni. W 44. tygodniu obie grupy wykazały poprawę wszystkich parametrów (rumień, świąd, wysokość, powierzchnia i stwardnienie), ale poprawa była bardziej znacząca w grupie stosującej 5-FU (P< .05).
Mimo że niektóre badania wykazały dobre wyniki, wydaje się, że triamcynolon jest lepiej tolerowaną i mniej toksyczną alternatywą dla 5-FU w leczeniu keloidów.
Doksorubicyna (Adriamycyna)
Doksorubicyna (Adriamycyna) jest powszechnie stosowanym środkiem chemioterapeutycznym, który nieodwracalnie inaktywuje 4-hydroksylazę prolylu w fibroblastach ludzkiej skóry i wykazano, że hamuje tworzenie łańcucha alfa kolagenu.
Sasaki i wsp. wykazali poprzez analizę elektroforezy w żelu dodecylosiarczanu sodu-poliakrylamidowym (SDS-PAGE), że doksorubicyna, w klinicznie terapeutycznym stężeniu 12,5 µm, hamuje składanie trójpółkulowych cząsteczek kolagenu. Analiza SDS-PAGE hodowli kontrolnych wykazała dużą frakcję prokolagenowych polipeptydów znakowanych proliną w konformacji trójhelikalnej, natomiast po dodaniu doksorubicyny w stężeniu 12,5 µm stwierdzono bardzo małą ilość nienaruszonych łańcuchów alfa. Wyniki te sugerują, że upośledzone gojenie ran obserwowane u chorych na nowotwory otrzymujących doksorubicynę może wynikać z hamowania 4-hydroksylazy prolylowej.
Inny mechanizm hamowania syntezy kolagenu przez doksorubicynę obejmuje hamowanie enzymu prolidazy, który jest kluczowy w procesie resyntezy kolagenu, rozszczepiając imidodipeptydy zawierające C-końcówkę i udostępniając prolinę do jej recyklingu i dalszego wytwarzania nowego kolagenu. Muszyńska i wsp. wykazali ten proces w hodowlanych fibroblastach skóry ludzkiej, sugerując również, że hamowanie to jest zdarzeniem potranslacyjnym.
Inne środki, takie jak doksycyklina, inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas acetylosalicylowy, salicylan sodu, fenylbutazon, indometacyna), daunorubicyna, gentamycyna, netilmicyna, antracykliny) są również zdolne do hamowania prolidazy w hodowanych fibroblastach ludzkiej skóry. Uzasadnione są dalsze badania w celu ustalenia, czy doksorubicyna lub którykolwiek z wyżej wymienionych środków może być przydatny w leczeniu pacjentów z nadmiernym bliznowaceniem.
Bleomycyna
Wstrzyknięcia bleomycyny powodują martwicę keratynocytów z mieszanym naciekiem zapalnym. W kilku badaniach wykazano, że bleomycyna może być skutecznie stosowana w leczeniu keloidów i blizn przerostowych.
Bleomycynę podawano w stężeniu 1,5 IU/mL 13 pacjentom metodą wielokrotnych nakłuć. Bleomycynę zakraplano na zmianę, a następnie wykonywano na niej wielokrotne nakłucia za pomocą strzykawki. U 7 pacjentów uzyskano całkowite spłaszczenie, u 5 pacjentów wysoce znaczące spłaszczenie, a u 1 pacjenta znaczące spłaszczenie. Podobnie, Espana i wsp. również odnotowali całkowite spłaszczenie u 6 z 13 pacjentów, wysoce znaczące spłaszczenie u 6 z 13 pacjentów i znaczące spłaszczenie u jednego pacjenta. U dwóch pacjentów wystąpił nawrót w postaci małego guzka po 10 i 12 miesiącach od ostatniego nacieku.
W innym badaniu obejmującym 31 keloidów, pacjenci byli leczeni 3-5 infiltracjami bleomycyny w ciągu 1 miesiąca. Całkowita regresja wystąpiła u 84% keloidów, a zarówno objętość keloidów, jak i upośledzenie czynnościowe uległy zmniejszeniu.
Bodokh i Brun stwierdzili całkowite spłaszczenie u 69,4% z 36 pacjentów z keloidami i bliznami przerostowymi. Saray i wsp. uzyskali całkowite spłaszczenie u 73,3%, wysoce znaczące spłaszczenie u 6,7% i umiarkowane spłaszczenie u 6,7% zmian po podaniu jet intralesionalnych iniekcji bleomycyny u 15 pacjentów.
W jedynym randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem techniki tatuażu, dzięki której wchłaniane są mniejsze ilości leku, co minimalizuje ogólnoustrojowe działania niepożądane, Naeini i wsp. odnotowali istotnie lepsze wyniki przy zastosowaniu bleomycyny podawanej śródskórnie w porównaniu z grupą kontrolną (tj. połączenie krioterapii i TAC) w przypadku zmian większych niż 100 mm2 (P = .03). Powikłania miejscowe, takie jak hiperpigmentacja, obserwowano u 75% pacjentów.
Pięćdziesięciu pacjentów z keloidami i bliznami przerostowymi było leczonych śródskórnie bleomycyną. Trzy aplikacje podano w odstępach 15-dniowych, a czwartą i ostatnią aplikację wykonano 2 miesiące po trzeciej aplikacji. Całkowite spłaszczenie zaobserwowano u 44%, znaczne spłaszczenie u 22%, wystarczające spłaszczenie u 14%, a brak spłaszczenia u 20%. Świąd ustąpił całkowicie u 89% pacjentów.
Manca i wsp. stwierdzili, że elektroporacja w połączeniu z bleomycyną jest skuteczną metodą leczenia keloidów, blizn przerostowych lub osób, u których nie uzyskano odpowiedzi na inne metody leczenia. W ich badaniu u 20 pacjentów z keloidami lub bliznami przerostowymi mediana zmniejszenia objętości wynosiła 87%, a 94% zmian wykazało zmniejszenie objętości o ponad 50%. Znacząco zmniejszyły się również punktacja za elastyczność blizny i rumień. Mniejszy świąd zaobserwowano u 89% pacjentów, a ból zmniejszył się u 94%.
Połączenie bleomycyny i steroidów śródskórnych, takich jak triamcynolon, wielokrotnie wykazywało dobre wyniki. Ostatnio Camacho-Martinez i wsp. przeprowadzili dwuczęściowe badanie. Zastosowali 0,375 IU bleomycyny i 4 mg acetonidu triamcynolonu na 1 cm2 i uznali to za akceptowalną procedurę w leczeniu keloidów. Najlepsze wyniki uzyskano w przypadku keloidów większych niż 1 cm2 lub podzielonych na kwadratowe obszary o powierzchni 1 cm2.
Werapamil
Werapamil jest blokerem kanału wapniowego, który blokuje syntezę i wydzielanie cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej (np. kolagenu, GAG, fibronektyny) i zwiększa aktywność fibrynazy.
W badaniu obejmującym 22 pacjentów z keloidami, pacjenci byli leczeni chirurgicznym wycięciem w połączeniu z rekonstrukcją za pomocą plastyki W lub przeszczepu skóry i wstrzyknięciem werapamilu (5 zabiegów werapamilu w dawce 2,5 mg/ml – różne dawki od 0,5-5 mL), w zależności od rozmiaru keloidu) w ciągu 2 miesięcy i byli oceniani podczas 2-letniej obserwacji. U dwóch pacjentów keloidy zmniejszyły się w stosunku do pierwotnej zmiany, u 2 pacjentów pojawiły się blizny przerostowe, u 4 pacjentów wystąpił świąd, a u 1 pacjenta keloid pojawił się w miejscu dawczym (miejsce przeszczepu skóry). W serii przypadków odnotowano średnią satysfakcję pacjenta na poziomie 6,4 w skali od 1 do 10.
D’Andrea i wsp. w badaniu porównawczym typu case-control odnotowali ustąpienie zmian u 54% pacjentów, u których zastosowano leczenie keloidów poprzez połączenie chirurgicznego wycięcia, powlekania silikonem i podawania werapamilu dożylnie, w porównaniu z 18% w grupie kontrolnej bez podawania werapamilu dożylnie. Odsetek nawrotów wynosił 36% w grupie aktywnej po 18 miesiącach obserwacji.
W serii przypadków Skaria opisał całkowite ustąpienie 4 z 6 keloidów i 1 z 2 blizn przerostowych w trakcie rocznej obserwacji po chirurgicznym usunięciu blizny i dalszym podawaniu werapamilu w dawce 2,5 mg/ml.
Lawrence zgłosił 55% wyleczonych keloidów płatka ucha u 52% pacjentów po połączeniu chirurgicznego wycięcia, podania werapamilu śródskórnie i kolczyków uciskowych po średnio 28 miesiącach obserwacji.
W randomizowanym badaniu klinicznym Margaret Shanthi i wsp. porównali podawany dożylnie werapamil i podawany dożylnie TAC w leczeniu keloidów i blizn przerostowych, odnotowując zmniejszenie unaczynienia, giętkości, wysokości i szerokości w obu grupach po 3 tygodniach leczenia. Wynik ten utrzymywał się przez 1 rok po zaprzestaniu leczenia. Chociaż tempo poprawy było szybsze w grupie TAC, ogólnie nie odnotowano różnicy pomiędzy tymi dwiema grupami.
Ahuja i wsp. przebadali 40 pacjentów (48 blizn) i porównali efekty wstrzyknięć triamcynolonu i werapamilu. Grupa ta doszła do wniosku, że mimo iż standardowym leczeniem pierwszej linii jest nadal triamcynolon, werapamil jest prawie równie skuteczny, z bardzo niewielką liczbą działań niepożądanych i stanowi opcję terapeutyczną w leczeniu większych i nawracających blizn.
Kwas retinowy
Kwas retinowy zmniejsza normalną syntezę tonofilamentu i keratohialiny, zwiększa produkcję substancji śluzowych i tempo wzrostu komórek naskórka oraz hamuje syntezę DNA in vitro.
W badaniu klinicznym z udziałem 21 pacjentów z 28 keloidami i bliznami przerostowymi, miejscowy kwas retinowy był stosowany przez co najmniej 3 miesiące dwa razy dziennie i wykazał korzystne wyniki w 77-79% zmian. Obejmuje to zmniejszenie rozmiaru i objawów blizny.
Dodatkowo, ponieważ retinoidy wpływają na metabolizm kolagenu, w innym badaniu z udziałem 9 kobiet i 2 mężczyzn z keloidami leczonymi 0,05% tretinoiną miejscowo przez 12 tygodni wykazano znaczące zmniejszenie masy (P< .04) i wielkości (P< .01) keloidów przy porównywaniu stanu zmian na początku badania i w 12. tygodniu.
Badania in vitro wykazały, że retinoidy mogą modulować produkcję kolagenu i proliferację prawidłowych i keloidowych fibroblastów. Zastosowanie in vivo 0,05% miejscowego kwasu retinowego może prowadzić do zmniejszenia blizn przerostowych u 50-100% pacjentów, a keloidów u mniej niż 20% pacjentów. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nadwrażliwość na światło, kontaktowe zapalenie skóry z podrażnieniami oraz atrofia skóry.
Retinoidy mogą być stosowane również jako leczenie profilaktyczne. Kwon i wsp. porównali stosowanie żelu silikonowego i kremu tretinoinowego po przebadaniu 44 blizn pooperacyjnych. Stwierdzili, że po 24 tygodniach leczenia obie metody terapeutyczne były równie skuteczne w zapobieganiu powstawania blizn przerostowych i keloidów w porównaniu z grupą kontrolną.
Imiquimod
Imiquimod (1–1H-imidazochinolin-4-amin) należy do rodziny imidazochinolin. Imikwimod indukuje TNF-alfa, IFN-alfa i IFN-gamma, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IL-12 oraz zmienia ekspresję markerów apoptozy.
W jednym z badań 13 keloidów leczono wycięciem w połączeniu z nocnym stosowaniem kremu z imikwimodem 5% przez 8 tygodni. Dziesięciu pacjentów z 11 keloidami ukończyło 6-miesięczne badanie, a po 6 miesiącach nie doszło do nawrotu keloidów. Podczas stosowania imikwimodu wystąpiło łagodne podrażnienie, a niektórzy pacjenci potrzebowali okresu przerwy w stosowaniu leku. Hiperpigmentacja była odczuwana przez ponad połowę pacjentów biorących udział w badaniu.
W 2 różnych badaniach pilotażowych imikwimod 5% w kremie stosowano na ogolone lub całkowicie wycięte keloidy płatka ucha. Wykazano, że odsetek nawrotów w przypadku ogolonych keloidów wynosił 0% po 12 miesiącach obserwacji i 75% wolnych od nawrotów po 24 tygodniach od równoległego wycięcia keloidu. Chociaż obecność miejscowych zdarzeń niepożądanych nie miała wpływu na leczenie, konieczny był okres odpoczynku.
W innym badaniu 15 pacjentów z bliznami przerostowymi 2 miesiące po operacji piersi było leczonych kremem z petrolatum lub imikwimodem 5%. Po 24 tygodniach prawie wszystkie blizny leczone imikwimodem uzyskały lepsze wyniki po ocenie za pomocą standaryzowanych skal. Wyniki wykazały, że leczenie imikwimodem poprawiło jakość blizn i zgodność kolorystyczną po operacji.
Ostatnio w badaniu przeprowadzonym przez Chuangsuwanich i wsp. 45 pacjentów z wyciętymi keloidami było leczonych imikwimodem 5% w kremie 2 tygodnie po operacji, na zmianę, przez 8 tygodni. Po okresie obserwacji wynoszącym 6-9 miesięcy u 10 z nich doszło do nawrotu keloidów (28,6% ogólnego odsetka nawrotów), a działania niepożądane stwierdzono u 13 pacjentów (37,1%). Co ciekawe, keloidy zlokalizowane na małżowinie usznej miały najniższy wskaźnik nawrotów (2,9%) w porównaniu z tymi na ścianie klatki piersiowej lub szyi (odpowiednio 83,3% i 14,3%).
Takrolimus
Takrolimus jest immunomodulatorem, który hamuje TNF-alfa. Stwierdzono, że Gli -1, onkogen, ulega nadekspresji w fibroblastach keloidów. Zahamowanie tego onkogenu może przywrócić naturalny proces apoptozy i zmniejszyć proliferację białka ECM. Rapamycynę, bliski analog takrolimusu, zastosowano w badaniu in vitro i stwierdzono, że hamuje ona onkogen gli -1, dając tym samym przesłanki do rozpoczęcia badań klinicznych miejscowego stosowania takrolimusu i rapamycyny.
W otwartym badaniu pilotażowym 11 pacjentów stosowało takrolimus w postaci 0,1% maści dwa razy dziennie przez 12 tygodni na swoje keloidy. Chociaż wyniki nie były istotne statystycznie, badanie wykazało zmniejszenie stwardnienia, tkliwości, rumienia i świądu u większości pacjentów.
Kim i wsp. zaobserwowali ustąpienie keloidu u pacjenta podczas stosowania takrolimusu miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry.
Sirolimus
Sirolimus jest inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin), kinazy serynowo-treoninowej, która reguluje ekspresję kolagenu. Poprzez hamowanie mTOR, sirolimus blokuje odpowiedź na IL-2 i zmniejsza odkładanie ECM. Podobnie jak rapamycyna, sirolimus hamuje transdukcję sygnału Gli -1. Kinazy mTOR tworzą 2 odrębne kompleksy wielobiałkowe, mTORC1 i mTORC2. W badaniach in vitro i ex vivo wykazano, że 2 związki, KU-0063794 i KU-0068650, są silnymi i wysoce selektywnymi, konkurencyjnymi inhibitorami mTORC1 i mTORC2 w porównaniu z rapamycyną, która hamuje tylko mTORC1. Związki te wykazały obiecującą aktywność antyfibrotyczną, przy pozornym braku toksyczności in vivo.
Wyższe stężenie VEGF i większą gęstość naczyń krwionośnych stwierdzono w warstwie podstawnej naskórka tkanki keloidowej w porównaniu z normalną skórą. We współkulturowanych keratynocytach i fibroblastach keloidów poddanych działaniu sirolimusu ekspresja VEGF została zmniejszona w sposób zależny od dawki. Poprzez inhibicję VEGF, sirolimus może kontrolować profil ekspresji fibroblastów skóry właściwej.
Tamoksyfen
Tamoksyfen, syntetyczny niesteroidowy antyestrogen stosowany w leczeniu raka piersi, hamuje proliferację fibroblastów keloidów i syntezę kolagenu w hodowlach jednowarstwowych. Hu i wsp. wykazali, że tamoksyfen wykazuje zależne od dawki i odwracalne hamowanie skurczu dorosłych ludzkich fibroblastów skórnych in vitro.
Tamoksyfen wykazał również, że zmniejsza produkcję TGF-alfa i jego izoformy TGF-alfa1 przez fibroblasty keloidów in vitro. Mikulec i wsp. wykazali, że fibroblasty keloidów mają znacząco niższą produkcję TGF-alfa1, gdy są wystawione na działanie 16 µmol/L tamoksyfenu w 2. dniu hodowli w porównaniu z fibroblastami keloidów kontrolnych (P = .05).
Toksyna botulinowa A
Toksyna botulinowa A (BTA) jest neurotoksyną, która powoduje wiotki paraliż miejscowej muskulatury i zmniejsza napięcie skóry. To zmniejszenie siły rozciągającej skórę w trakcie gojenia się ran może stanowić nowy cel terapeutyczny w leczeniu keloidów.
W badaniu in vitro stwierdzono, że 64% hodowanych fibroblastów znajdowało się w fazie G0-G1 cyklu komórkowego pod wpływem BTA, podczas gdy 35,4% znajdowało się w fazach proliferacyjnych (tj. G2, M, S). Dla porównania, fibroblasty, które nie były narażone na działanie BTA, miały następujący rozkład: 36% (fazy G0-G1) i 64% (fazy proliferacyjne). Wpływ BTA na rozkład cyklu komórkowego fibroblastów może wskazywać, że BTA może poprawiać ostateczny wygląd i hamować wzrost blizn przerostowych i keloidów.
W prospektywnym, niekontrolowanym badaniu oceniającym efekty BTA w leczeniu keloidów, 12 keloidów wstrzykiwano śródskórnie w stężeniu 35 U/mL, z całkowitą dawką wahającą się od 70-140 U na sesję. Iniekcje wykonywano w odstępach 3-miesięcznych przez okres maksymalnie 9 miesięcy. W rocznej obserwacji wyniki leczenia były doskonałe (n = 3), dobre (n = 5) i dobre (n = 4), przy czym u żadnego chorego nie wystąpiły objawy nawrotu choroby ani niepowodzenie terapii.
19 pacjentów z bliznami przerostowymi otrzymywało doogniskowe iniekcje BTA (2,5 U/mL w odstępach 1-miesięcznych) przez 3 miesiące. U wszystkich pacjentów stwierdzono akceptowalną poprawę stanu blizn po 6 miesiącach obserwacji. Punktacja za rumień, świąd i elastyczność była znacząco niższa po podaniu BTA w porównaniu z wartością wyjściową.
W serii przypadków, 12 pacjentów (n=10 białych, n=01 chińskich i n=01 południowoazjatyckich) z keloidami w różnych częściach ciała (n=9 przedramienia; n=3 szyja, udo i policzek), uprzednio leczonych metodami konwencjonalnymi, otrzymywało od 20 do 100 jednostek BTA podczas każdej wizyty w ciągu ostatnich 5 lat (nie określono częstotliwości). U ośmiu pacjentów stosowano jednocześnie naprzemienne śródskórne iniekcje triamcynolonu. Całkowite spłaszczenie keloidów uzyskano po okresie od 2 do 43 miesięcy powtarzanych iniekcji. U dwóch z 12 pacjentów wystąpiły nawroty w sąsiedztwie wcześniej leczonych obszarów. U jednego pacjenta doszło do zaniku skóry, co doprowadziło do owrzodzenia i kolejnego nawrotu.
Mięśniowe iniekcje BTA wraz z technikami korekcji blizn na twarzy mogą pomóc w ograniczeniu rozwoju szerszej blizny.
Większe, randomizowane, kontrolowane badania są uzasadnione w celu określenia roli BTA w leczeniu keloidów i blizn przerostowych.
TGF-beta i izomery
Wykazano, że TGF-beta i jego izomery odgrywają główną rolę w zaburzeniach zwłóknieniowych charakteryzujących się nadmiernym gromadzeniem materiału macierzy śródmiąższowej w płucach, nerkach, wątrobie i innych narządach. Wykazano, że TGF-beta1 i TGF-beta2 stymulują fibroblasty do produkcji kolagenu oraz mają bezpośredni i niezależny wpływ na skurcz fibroblastów in vitro. Jednakże TGF-beta3 może zapobiegać bliznowaceniu.
Badanie przeprowadzone przez Shah i wsp. wykazało, że egzogenny dodatek TGF-beta3 zmniejsza odkładanie fibronektyny i kolagenu typu I i III we wczesnych etapach gojenia się ran skórnych szczurów oraz w ogólnym bliznowaceniu ran.
Nowy produkt o działaniu antyfibrotycznym, avotermin (Juvista, Renovo; Manchester, Wielka Brytania), jest przedmiotem szeroko zakrojonych badań. Avotermin jest otrzymywany z ludzkiego rekombinowanego TGF-beta3. Produkt ten okazał się obiecujący w badaniu fazy I i 2 badaniach fazy II przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii. W badaniach tych rany leczone avoterminem wykazywały statystycznie istotną poprawę wyglądu blizn, a wskaźnik odpowiedzi na leczenie wynosił ponad 70%. Po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa na ponad 1500 osobach, avotermin nie wydaje się mieć problemów z bezpieczeństwem lub tolerancją w przypadku stosowania go w zapobieganiu lub zmniejszaniu liczby blizn.
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w obrębie pacjenta badaniu fazy II, mającym na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności avoterminu w dawce 200 ng na 100 μL na cm liniowy marginesu rany, podawanego dwukrotnie po operacji korekcji blizny, ogólna analiza wykazała, że pierwszorzędowy punkt końcowy (tj. ocena fotograficzna dokonana przez panel ekspertów w okresie od 6. tygodnia do 7. miesiąca po operacji przy użyciu wizualnej skali analogowej) został osiągnięty (P = .038). Ocena badacza w 7 miesiącu po operacji przy użyciu wizualnej skali analogowej również uzyskała istotność statystyczną (P = .036). Około 75% ocenianych 7-miesięcznych blizn z ran leczonych avoterminem uznano w analizie histopatologicznej za posiadające strukturę bardziej zbliżoną do normalnej skóry w porównaniu z placebo.
Bush i wsp. ocenili 71 uczestników (w wieku 18-45 lat), którzy otrzymywali avotermin w dawce 50 lub 200 ng/100 μL/centymetr liniowy marginesu rany. Rany cięte po wewnętrznej stronie każdej górnej części ramienia randomizowano do następujących metod: brak wstrzyknięcia (tylko standardowa pielęgnacja rany), 1 śródskórne wstrzyknięcie avoterminy lub placebo (bezpośrednio przed operacją) lub 2 wstrzyknięcia avoterminy lub placebo (bezpośrednio przed operacją i 24 godziny później). Avotermin w dawce 200 ng/100 μL/centymetr liniowy, podany raz lub dwa razy, spowodował znaczącą poprawę wyglądu blizn w porównaniu z grupą kontrolną (P< .02 dla wszystkich porównań). Dawka 50 ng, podawana dwukrotnie, spowodowała znaczącą poprawę wyglądu blizn w porównaniu z placebo (P = .043). Leczenie było dobrze tolerowane.
W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu (tj. RN1001-0042) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 4 dawek awoterminy podawanych jednorazowo. Badano łącznie 156 pacjentów poddanych obustronnej operacji usunięcia żylaków kończyn dolnych poprzez podwiązanie żyły odpiszczelowo-udowej i stripping żyły odpiszczelowej długiej. Podawano cztery różne dawki avoterminy (5, 50, 200 lub 500 ng na 100 µL, w ilości 100 µL na cm liniowy brzegu rany). Pierwszorzędową zmienną skuteczności był panel lay Total Scar Score (ToScar) oceniany między 6 tygodniem a 7 miesiącem. Avotermin 500 ng znacząco poprawił wygląd blizny w pachwinie w porównaniu z placebo (średnia różnica ToScar na panelu lay 16-49 mm; P = .036). Avotermin 500 ng na 100 µL na cm liniowy brzegu rany podany jednorazowo jest dobrze tolerowany i znacząco poprawia wygląd blizny.
TGF jest obecnie badany w trwających badaniach klinicznych pod kątem zastosowania jako leczenie adiuwantowe po wycięciu keloidów płatka ucha.
Epidermalny czynnik wzrostu
Epidermalny czynnik wzrostu (EGF) jest czynnikiem wzrostu wytwarzanym przez płytki krwi, makrofagi i monocyty i jest aktywowany przez wiązanie z receptorem EGF obecnym na keratynocytach i fibroblastach. Jego działanie polega na stymulacji proliferacji keratynocytów i zmianie aktywności fibroblastów, co prowadzi do skrócenia czasu gojenia i poprawy wytrzymałości blizn na rozciąganie. Stwierdzono, że bierze udział w gojeniu się ran. Wczesna jej regulacja ma miejsce we wczesnym okresie płodowym i uważa się, że jest ważną cytokiną w gojeniu się płodu pozbawionego blizn.
Rola rekombinowanego ludzkiego EGF (rhEGF) w powstawaniu blizn jest obecnie badana. W modelu pełnej grubości rany u myszy, rhEGF zmniejszył ekspresję TGF-beta1, hamując odkładanie kolagenu i zmniejszając blizny skórne.
RhEGF był również badany w badaniach na ludziach. Shin i wsp. oceniali wpływ rhEGF na zapobieganie powstawaniu blizn po tyreoidektomii. Całkowita Vancouver Scar Scale (VSS) była znacząco niższa w grupie leczonej w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż rumień, pigmentacja, elastyczność i nawilżenie nie różniły się znacząco.
Rusztowanie hydrożelowe
Rusztowanie hydrożelowe jest zatwierdzone do stosowania w Europie w celu poprawy gojenia ran i bliznowacenia i jest dostępne jako wstrzykiwane rusztowanie hydrożelowe z żelatyny wieprzowej i dekstranu. Jest on zatwierdzony do wstrzykiwania w miejsca nacięć bezpośrednio przed zamknięciem. Uważa się, że działa on jak siatka dla przylegania fibroblastów, prowadząc do bardziej uregulowanego i zorganizowanego rozkładu, z lepszym wynikiem gojenia się ran.
Rusztowanie hydrożelowe było również badane w leczeniu keloidów. Berman i wsp. przebadali 19 osób z 26 keloidami na uszach. Leczono je poprzez wycięcie, a następnie wstrzyknięcie 3 mL rusztowania na 2,5 cm marginesu rany oraz zbliżenie i zamknięcie marginesu rany. Podczas 12-miesięcznej obserwacji odsetek nawrotów wynosił 19,2%, a każdy z nawrotów stanowił mniej niż 15% pierwotnej objętości, przy czym 60% nawrotów stanowiło mniej niż 5%. Średnie zadowolenie pacjenta z blizny w skali 1-10 wyniosło 9,9.
Inne potencjalne cele
Potencjalne cele terapeutyczne obejmują homolog dekapentaplegii (Smad)3, białko box-1 z grupy wysokiej ruchliwości i kalcymycynę.