Heading

Powszechność bólu u chorych w terminalnym okresie życia wymaga od lekarzy nabycia umiejętności niezbędnych do zapewnienia paliatywnego leczenia bólu u kresu życia.

Stawianie czoła potencjalnie terminalnej chorobie jest wyzwaniem: mieć nadzieję na najlepsze, jednocześnie planując najgorsze. Znaczenie leczenia bólu u schyłku życia jest zawodowym, moralnym i etycznym obowiązkiem. Chociaż ból może nie być najbardziej rozpowszechnionym objawem u schyłku życia, to jest on najbardziej odczuwalny. Ból kradnie zarówno jakość jak i satysfakcję z pozostałego życia, przyczynia się do lęku, depresji, rozpaczy, utraty poczucia własnej skuteczności i zakłóca podejmowanie decyzji medycznych. Dla wielu rodzin, ostatnie wspomnienie o ukochanej osobie może być albo wspomnieniem „spokojnego” i komfortowego przejścia, albo bolesnego i męczącego końca.

Powszechność bólu u schyłku życia

Ból u schyłku życia jest najczęściej utożsamiany z medycznymi konsekwencjami poważnych chorób, takich jak rak, późna choroba HIV, choroby zwyrodnieniowe, ale nie pojawia się on po prostu z powodu rozpoznania, ale raczej jako konsekwencja podstawowej patologii. Większość ludzi utożsamia ból u schyłku życia z rakiem. Badania dorosłych chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium choroby – często przeprowadzane w hospicjach lub ośrodkach opieki paliatywnej – wskazują, że częstość występowania bólu wynosi od 50% do 90%.1 Mówi się, że 40-50% osób z bólem spowodowanym chorobą nowotworową określa go jako silny, a 25-30% jako bardzo silny.2

W przypadku chorób układu sercowo-naczyniowego aż 75% chorych z niewydolnością serca może odczuwać ból w ciągu ostatnich sześciu miesięcy życia.3 Wielu chorych z zaawansowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego cierpi również na współistniejące dolegliwości bólowe (np. chorobę zwyrodnieniową stawów, neuropatię spowodowaną cukrzycą).

Około 50% chorych na AIDS odczuwa ból związany z wirusem lub leczeniem. Ból u schyłku życia u chorych na AIDS obserwowano nawet u 93% pacjentów obserwowanych w warunkach szpitalnych.4

Pacjenci z chorobami neurologicznymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona i ból ośrodkowy związany z chorobą naczyń mózgowych lub uszkodzeniem rdzenia kręgowego często doświadczają bólu.5-7 Zakres bólu doświadczanego przez osoby z demencją jest niejasny ze względu na trudności w ocenie bólu w późnym okresie choroby. Jednakże, u schyłku życia, spadek funkcjonalny, utrata masy ciała, rozwój uszkodzeń skóry i przykurcze są znanymi źródłami bólu.

Sytuacja opieki u schyłku życia

Sytuacja opieki, dostępność zasobów i poziom wiedzy personelu medycznego wpływają na leczenie bólu u schyłku życia. Mimo że badania sugerują, że większość ludzi wolałaby umrzeć w domu, tylko 25% umiera w domu – 50% umiera w warunkach szpitalnych, a 25% w domach opieki lub innych ośrodkach opieki długoterminowej.8 Około 50% pacjentów domów opieki u schyłku życia ma codzienne bóle, a około 85% z nich doświadcza bólu o umiarkowanym natężeniu.9 Wraz z pojawieniem się świadczenia hospicyjnego Medicare ludzie mają możliwość otrzymania usług związanych z leczeniem bólu u schyłku życia. Jednak tylko 36% pacjentów korzysta z tego świadczenia, a mediana czasu pobytu wynosi około 3 tygodni.10

Ocena bólu w zaawansowanej chorobie

Przede wszystkim ból powinien być oceniony przy użyciu dokładnej oceny bólu – z uwzględnieniem lokalizacji, czasu trwania, początku, charakterystyki, nasilenia, czynników łagodzących i uśmierzających oraz objawów towarzyszących. Identyfikacja mechanizmów bólowych (nocyceptywnych lub neuropatycznych) powinna ukierunkować właściwe leczenie. W miarę zbliżania się końca życia i zmniejszania się zdolności poznawczych, ważne staje się wykorzystanie behawioralnych narzędzi oceny bólu, np. Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAID),11 Behavioral Pain Scale (BPS),12 Critical Care Pain Observation Tool (CPOT).13

Niechętnie korzysta się z pomocy surogatów (osób, które podejmują decyzje medyczne, gdy pacjenci nie mogą tego zrobić) w celu zgłaszania bólu pacjentów, ze względu na ich emocjonalne przywiązanie do tych chorych i możliwość przeceniania bólu. W dużym badaniu ciężko chorych hospitalizowanych pacjentów, zastępcy poprawnie zidentyfikowali istnienie bólu w 73% przypadków, ale oszacowali jego nasilenie z dokładnością tylko 53%.14 Chociaż zastępcy mogą być mniej dokładni w szacowaniu nasilenia bólu, są w stanie pomóc w jego ocenie, gdy pacjenci nie mogą dokonać samoopisu.

Jeśli nie są w stanie odpowiednio ocenić bólu z powodu zaburzeń poznawczych, klinicyści powinni zadać sobie pytanie „Czy odczuwałbym ból w tej sytuacji?”. Jeżeli odpowiedź brzmi „Tak,” lub jeżeli wiadomo, że stan chorobowy w sposób przewidywalny wywołuje ból, najlepiej jest założyć, że ból jest obecny i odpowiednio go leczyć.

Farmakoterapia bólu w zaawansowanej chorobie i u schyłku życia

Farmakoterapia pozostaje podstawą leczenia bólu u schyłku życia. Pierwszym krokiem w leczeniu bólu nowotworowego zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia jest stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Jednak NLPZ nie zawsze są stosowane u schyłku życia ze względu na ich liczne działania niepożądane i konieczność doustnej drogi podania. Jeden pozajelitowy lek z grupy NLPZ, ketorolak, może być stosowany w celu uśmierzenia bólu u schyłku życia. Chociaż jest on wskazany tylko do 5-dniowego ostrego podawania, na spotkaniach dotyczących końca życia dyskutowano o dłuższych okresach podawania „off label”.

Przeciwbólowe leki adjuwantowe są rutynowo stosowane w leczeniu wielu rodzajów bólu. Jednak powszechnie stosowane leki – antydepresyjne i przeciwdrgawkowe – nie są zazwyczaj dostępne w postaci preparatów dożylnych, co potencjalnie ogranicza ich zastosowanie u schyłku życia. W zaawansowanej chorobie stosowanie tych adiuwantów może być korzystne w przypadku bólu neuropatycznego, bólu związanego z przerzutami do kości oraz bólu związanego z niedrożnością jelit.

Opioidy są główną klasą leków przeciwbólowych stosowanych u schyłku życia ze względu na ich siłę działania, towarzyszące łagodne właściwości uspokajające i anksjolityczne oraz możliwość podawania wieloma drogami. Niektórzy twierdzą, że tylko brak wyobraźni ze strony lekarzy uniemożliwia im znalezienie dróg podawania dla pacjentów potrzebujących leków opioidowych. Terapia opioidowa na szczęście zapewnia odpowiednie uśmierzenie bólu u ponad trzech czwartych pacjentów z bólem nowotworowym.2 Opioidy – z wyłączeniem meperydyny – które są zwykle stosowane u osób u kresu życia to:

• Morfina
• Fentanyl
• Hydromorfon
• Metadon
• Oksykodon

.

Uwaga: Należy unikać stosowania meperydyny ze względu na kumulację jej metabolitu – normeperydyny, która nie jest odwracana przez nalokson i powoduje neurotoksyczność (np. drgawki, halucynacje i delirium).20 Nie zaleca się długotrwałego stosowania meperydyny.

Morfina jest najczęściej stosowanym lekiem w bólu nowotworowym i jest uważana za podstawę opieki u schyłku życia. Jest standardem, według którego porównywane są inne opioidy. Morfina posiada aktywne metabolity, w tym morfino-3-glukuronid (M-3-G) i morfino-6-glukonorid (M-6-G). Kumulacja M-6-G u osób z niewydolnością nerek zwiększa siłę działania przeciwbólowego morfiny i może powodować nasilenie nudności, sedację i depresję oddechową. Nagromadzenie M-3-G może prowadzić do drażliwości OUN, mioklonii i majaczenia.15-17 Należy unikać stosowania morfiny u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością lub niewydolnością nerek.

Fentanyl, syntetyczny opioid 100 razy silniejszy od morfiny, nie zawiera aktywnych metabolitów i może być lepiej tolerowany u schyłku życia, gdy czynność nerek się zmniejsza. Plaster transdermalny z fentanylem może być stosowany u osób przebywających w domu i w domach opieki, ale może być trudniejszy do miareczkowania pod koniec życia, kiedy ból się nasila. Ból przebijający może być leczony za pomocą fentanylu podawanego przezśluzówkowo, jeśli pacjent jest na tyle przytomny, aby go użyć. Jednakże, w miarę zmniejszania się zdolności poznawczych, do leczenia bólu przebijającego się mogą być konieczne inne opioidy, chyba że dostępny jest dostęp dożylny.

Hydromorfon jest półsyntetycznym opioidem, pięć do sześciu razy silniejszym pozajelitowo niż morfina. Hydromorfon nie kumuluje się znacząco u pacjentów z niewydolnością nerek, więc może nie powodować neuropobudliwości i zaburzeń poznawczych. Hydromorfon, w stężeniu 10 mg na mL, jest idealnym środkiem do podawania podskórnego. W warunkach domowych lub w domu opieki można stosować hydromorfon w postaci tabletek, płynów lub czopków. Obecnie w Stanach Zjednoczonych nie jest dostępna długo działająca forma doustnego hydromorfonu, choć co najmniej dwie firmy pracują nad nią.

Metadon, niedrogi syntetyczny opioid o bardzo wysokiej doustnej biodostępności, może powodować radykalną poprawę w odczuwaniu bólu, gdy chorzy są na niego przestawiani.18 Badania in vitro wykazały, że metadon jest stosunkowo silnym inhibitorem N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i postuluje się, że zmniejsza on rozwój tolerancji i zwiększa analgezję.19 Metadon ma szybką fazę dystrybucji, ale bardzo wolną fazę eliminacji. Jego względna siła działania, w połączeniu z powolną fazą eliminacji, stwarza możliwość wystąpienia nadmiernej sedacji kilka dni po rozpoczęciu leczenia lub miareczkowaniu. To sprawia, że przepisywanie metadonu stanowi wyzwanie dla klinicystów. Skuteczną strategią przy przechodzeniu na metadon z innych opioidów jest najpierw określenie całkowitej dobowej dawki morfiny. Jeśli jest ona mniejsza niż 1000 mg na dobę, należy rozpocząć podawanie metadonu od 10% tej dawki, podawanej co osiem godzin. Jeśli dzienna dawka równoważna jest większa niż 1000 mg, należy rozpocząć podawanie metadonu od 5% obliczonej dawki dobowej, podawanej co osiem godzin. Ogólnie nie zaleca się stosowania metadonu jako leku przełomowego – zamiast tego należy przepisać drugi opioid o natychmiastowym uwalnianiu.

Oksykodon jest półsyntetycznym opioidem dostępnym w postaci długo działających preparatów o kontrolowanym uwalnianiu i krótko działających preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Chociaż jest on szeroko stosowany w leczeniu bólu związanego z chorobą nowotworową, może być trudny do stosowania przez pacjentów pod koniec życia, kiedy nie są już w stanie połykać leków doustnych. Jego eliminacja odbywa się głównie przez nerki. Zmniejszenie dawki może być konieczne u osób ze zmieniającą się czynnością wątroby i nerek. Rotacja do opioidów transdermalnych lub dożylnych/podskórnych może być konieczna w celu kontroli bólu u schyłku życia.

Sposób podawania

Ostrożnościowe, podjęzykowe i policzkowe podawanie opioidów jest preferowane u osób zdolnych do połykania, u których ból może być kontrolowany tymi drogami. Jednak w miarę postępu choroby i nasilania się bólu konieczna może stać się rotacja do transdermalnego, doodbytniczego, dopochwowego, dożylnego, podskórnego i neuraksjalnego podawania opioidów. W badaniu dotyczącym chorych na nowotwory u schyłku życia, mniej niż 50% było w stanie stosować doustną drogę analgezji w ostatnim tygodniu życia, a ponad 50% wymagało podawania leków więcej niż jedną drogą.21

Wlew neurazjalny może przynieść największe korzyści u osób z opornym bólem i/lub nietolerowanymi działaniami niepożądanymi. Do długotrwałego leczenia zaadaptowano wiele technik wewnątrzoponowego podawania opioidów, z których odpowiednio dobrani chorzy mogą odnieść duże korzyści.22 Najwyraźniejszym wskazaniem do podawania neuraksjalnego jest postępowanie w przypadku nietolerowanej senności lub dezorientacji u pacjentów, którzy nie doświadczają odpowiedniej analgezji podczas systemowego leczenia opioidami zespołu bólowego zlokalizowanego poniżej poziomu połowy klatki piersiowej.

„Konieczne jest, aby lekarze nabyli umiejętności niezbędne do leczenia bólu u kresu życia oraz wspierania swoich pacjentów i członków rodziny w procesie umierania.”

Dla pacjentów z ograniczoną wcześniejszą ekspozycją na opioidy (np. stosowanie produktu łączonego acetaminofen-hydrokodon lub oksykodon w kilku dawkach dziennie), dawka początkowa opioidu konwencjonalnie stosowanego w przypadku silnego bólu jest zwykle równoważna siarczanowi morfiny w dawce 5-10 mg dożylnie co 4 godziny. W miarę zbliżania się końca życia może pojawić się potrzeba szybkiego miareczkowania opioidów podawanych dożylnie, nawet u osób uprzednio naiwnych opioidowo.

W celu uzyskania najkorzystniejszej równowagi między analgezją a działaniami niepożądanymi można stosować próby stosowania różnych opioidów, technikę znaną jako rotacja opioidów.23 Gdy konieczna jest rotacja opioidów lub zastosowanie różnych dróg podania, oblicza się sumę opioidów podanych w ciągu poprzedniej doby w jednostkach ekwiwalentu doustnej morfiny. Na podstawie tych obliczeń nowy środek można dawkować do 50-80% dawki równoważnej nowego środka, podawanej w sposób ciągły lub przerywany.24

Pacjenci u kresu życia często wymagają całodobowej analgezji. Podawanie leków w sposób przerywany, w zależności od potrzeb (PRN) może prowadzić do niedostatecznej kontroli bólu i nie jest zalecane, chyba że ból jest jedynie incydentalny w związku z określoną czynnością – taką jak zmiana pozycji lub pielęgnacja rany. Ogólnie rzecz biorąc, ciągły wlew dożylny jest preferowaną drogą podawania leków w celu zapewnienia stałej analgezji u umierających pacjentów w warunkach szpitalnych. Wystarczająca ilość leku przełamującego (co najmniej 10% całkowitej dawki dobowej) powinna być podawana w trybie PRN, szczególnie w czasie, gdy pacjent jest stymulowany lub przemieszczany (np. kąpiel, obracanie, odsysanie). Analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA) jest optymalna, gdy pacjenci są w stanie w niej uczestniczyć, ponieważ może ona zapewnić ciągły wlew w tle dla tych, którzy potrzebują ciągłego podawania opioidów i/lub może zapewnić kontrolowane dawki bolusowe z krótkim okresem blokady w przypadku bólu przebijającego lub incydentalnego.

Wybrane zespoły bólowe u schyłku życia

Ból kostny związany z nowotworem złośliwym jest najczęstszą przyczyną bólu u chorych na nowotwory. Opcje farmakoterapeutyczne obejmują leki z grupy NLPZ, kortykosteroidy i inhibitory osteoklastów. Kortykosteroidy, podawane drogą doustną, dożylną i podskórną, są często stosowane w przypadku bólu związanego z przerzutami do kości. U osób u schyłku życia steroidy mogą nie tylko zapewniać analgezję, ale także kontrolować nudności i poprawiać apetyt.25 Deksametazon jest preferowanym lekiem ze względu na dłuższy czas działania, mniejsze działanie mineralokortykoidów i może być stosowany w małych dawkach (2-4 mg na dobę) u osób z zaawansowaną chorobą nowotworową, u których ból nie jest optymalnie kontrolowany opioidami. Chociaż istnieje długoterminowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem steroidów, zwykle nie stanowi to problemu u schyłku życia.

Pacjenci z niedrożnością złośliwą jelit, którzy nie są kandydatami do chirurgicznego odbarczenia, wymagają intensywnych działań paliatywnych w celu zmniejszenia bólu i innych objawów niedrożności, w tym rozdęcia, nudności i wymiotów.26 Badania pacjentów z daleko zaawansowaną chorobą sugerują, że stosowanie opioidów, kortykosteroidów, leków antycholinergicznych i oktreotydu zapewnia dobrą kontrolę objawów i eliminuje potrzebę drenażu rurowego. Skopolamina (1,5 mg) – dostępna transdermalnie – jest często wypróbowywana jako pierwsza; hioscyamina i glikopyrrolat powodują mniejszą toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego. Oktreotyd hamuje wydzielanie wydzieliny żołądkowej, trzustkowej i jelitowej oraz zmniejsza motorykę przewodu pokarmowego. Jego zastosowanie w objawowym leczeniu niedrożności jelit jest poparte korzystnym doświadczeniem anegdotycznym.27

Podejścia farmakoterapeutyczne w opornym bólu

Parenteralna lidokaina była stosowana u schyłku życia w przypadku bólu opornego na leczenie opioidami. Istnieją różne podejścia do terapii, w tym jednorazowe bolusy i ciągły wlew.28 Jeśli dostępna jest technologia i wsparcie pielęgniarskie, lidokaina może być bezpiecznie podawana w warunkach domowych i opieki długoterminowej drogą dożylną lub podskórną w dawce 0,5-1 mg/kg/godz. w sposób ciągły lub jako krótkotrwały wlew bez znaczącej kardiotoksyczności.

Ketamina, antagonista NMDA, była wykorzystywana przez niektórych w przypadkach silnego, opornego na leczenie bólu w bardzo zaawansowanej chorobie. Istnieją istotne dowody, że ketamina działa przeciwbólowo, ale jej profil działań niepożądanych ogranicza zastosowanie.29,30 Podawanie ketaminy można rozpocząć od dawki 0,1 mg/kg/godz. we wlewie ciągłym i miareczkować powoli do 0,5mg/kg/godz. Ze względu na psychotomimetyczne działania niepożądane rozsądne może być wstępne leczenie małą dawką leku neuroleptycznego przed rozpoczęciem podawania ketaminy oraz, w razie potrzeby, w trakcie wlewu.

Strategie interwencyjne

Blokady neuronalne z użyciem alkoholu, fenolu lub glicerolu są często stosowane w celu odnerwienia bolesnych obszarów ciała. Ryzyko związane z tymi iniekcjami sugeruje, że techniki te powinny być zarezerwowane dla pacjentów z opornym bólem w otoczeniu zaawansowanego raka lub z odpowiednim stosunkiem ryzyka do korzyści. U chorych z rakiem trzustki korzystna odpowiedź na neurolityczną blokadę splotu ramiennego uzasadnia jej zastosowanie w przypadku opornego bólu.31

Intractable Pain and Suffering at the End of Life: Palliative Sedation

Osoby z zaawansowaną chorobą mogą doświadczać czegoś więcej niż tylko bólu fizycznego. Dame Cicely Saunders, założycielka ruchu hospicyjnego wprowadziła termin „ból całkowity „32 . „Ból całkowity” może nie być łatwy do leczenia farmakologicznego lub interwencyjnego. Istnieją pewne okoliczności, w których bólu nie da się opanować mimo najlepszych starań wyszkolonych specjalistów. Dla wybranej grupy osób zastosowanie sedacji paliatywnej może być jedynym sposobem na złagodzenie cierpienia u kresu życia. Sedacja u schyłku życia może budzić kontrowersje, zwłaszcza jeśli nie rozumie się jej podstaw etycznych. Nie należy jej mylić z eutanazją, a z etycznego punktu widzenia jej podstawą jest prawo chorego do wolności od cierpienia. W ostatnim przeglądzie piśmiennictwa zawarto zalecenia dotyczące standardów w tej dziedzinie, w której istnieje wiele różnych podejść z minimalną liczbą badań [33]. Wśród specjalistów opieki paliatywnej toczy się wiele dyskusji na temat roli i praktycznych strategii sedacji u osób w stanie terminalnym. Zaleca się konsultację z doświadczonymi w tej dziedzinie specjalistami, jeśli sedacja paliatywna ma stać się częścią praktyki danej instytucji [

Wnioski

Od czasów Hipokratesa lekarze starali się uśmierzać ból umierających. Obecnie dostępnych jest wiele opcji, aby zapewnić nieuleczalnie chorym ludziom „dobrą śmierć”. Konieczne jest, aby lekarze nabyli umiejętności niezbędne do leczenia bólu u schyłku życia oraz do wspierania swoich pacjentów i członków rodziny w procesie umierania. To jest istota bycia dobrym lekarzem.

• . Higginson IJ and Hearn J. A multicenter evaluation of cancer pain control by palliative care teams. J Pain Symptom Mgmt. 1997. 14:29-35.
• 2. Jacox A, Carr DB, Payne R, et al. Management of Cancer Pain. Wytyczne praktyki klinicznej nr 9. Publikacja AHCPR nr 94-0592. Rockville, MD. Agency for Health Care Policy and Research, US Department of Health and Human Services, Public Health Service. March 1994: 8.
• 3. Nordgren L and Sorensen S: Symptoms expressed in last six months of life in patients with end-stage heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs. 2003. 2:213-217.
• 4. Kimball LR i McCormick WC. The pharmacologic management of pain and discomfort in persons with AIDS near the end of life; use of opioid analgesia in the hospice setting. J Pain Symptom Manage. 1996. 11: 88-94.
• 5. Ehde DM, Gibbons LE, Chwastiak L, et al. Chronic pain in a large community sample of persons with Multiple Sclerosis. Mult Scler. 2003. 9: 605-611.
• 6. Svendsen KB, Jensen TS, Overvad K, et al. Pain in patients with Multiple Sclerosis: a population based study. Arch Neurol. 2003. 60: 1089-1094.
• 7. Kong KH, Woon VC, and Yang SY. Prevalence of chronic pain and its impact on health-related quality of life in stroke survivors. Arch Phys Med Rehabil. 2004. 85: 35-40.
• 8. Grunier A, Mor V, Weitzen S, et al. Where people die: A multilevel approach to understanding influences on site of death in America. Med Care Res Rev. 2007. 64: 351-378.
• 9. Buchanan RJ, Choi MA, Wang SJ, et al. Analizy mieszkańców domów opieki w opiece hospicyjnej przy użyciu zestawu minimalnego. Palliat Med. 2002. 16: 465-480.
• 10. Narodowa Organizacja Opieki Hospicyjnej i Paliatywnej. NHPCO Facts and Figures: Hospice Care in America. Dostępne pod adresem: www.nhpco.org/ files/public/ Statistics_Research/NHPCO_facts-and-figures_ Nov2007.pdf. Dostęp 4/18/2008.
• 11. Warden V, Hurley AD, and Volicer L. Development and psychometric evaluation of the Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAID) scale. J Am Med Dir Assoc. 2003. 4: 9-15.
• 12. Aissaoui Y, Zeggwagh AA, Zekraoui A, et al. Validation of a Behavioral Pain Scale in critically ill, sedated, and mechanically ventilated patients. Anesth Analg. 2005. 101: 1470-1476.
• 13. Gelinas C i Johnston C. Ocena bólu u krytycznie chorego wentylowanego dorosłego: Validation of the Critical Care Pain Observation Tool and physiologic indicators. Clin J Pain. 2007. 23: 497-505.
• 14. Desbiens NA and Mueller-Rizner N. How well do surrogates assess the pain of seriously ill patients? Crit Care Med. 2000. 28: 1347-1352.
• 15. D’Honneur G, Gilton A, Sandouk P, et al. Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of morphine and morphine glucuronides after oral morphine: The influence of renal failure. Anesthesiology. 1994. 81: 87-93.
• 16. Faura CC, Moore RA, Horga JF, et al. Morphine and morphine-6-glucuronide plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Mgmt. 1996. 11: 95-102.
• 17. Tiseo PJ, Thaler HT, Lapin J, et al. Morphine-6-glucuronide concentrations and opioid-related side effects: a survey in cancer patients. Pain. 1995. 61: 47-54.
• 18. Bruera E i Neumann CM. Role of methadone in the management of pain in cancer patients. Oncology. 1999. 13: 1275-1284.
• 19. Ebert B, Andersen S, and Krogsgaard-Larsen P. Ketobemidone, methadone and pethidine are non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists in the rat cortex and spinal cord. Neurosci Lett. 1995. 187: 165-168.
• 20. Max MB, Payne R, Edwards WT, et.al. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, 5th Ed. Amerykańskie Towarzystwo Bólu. Glenview, IL. 2005. p 22.
• 21. Coyle N, Adelhardt J, Foley KM, and Portenoy RK. Character of terminal illness in the advanced cancer patient: pain and other symptoms during the last four weeks of life. J Pain Symptom Mgmt. 1990. 5: 83-93.
• 22. Du Pen SL, and Du Pen AR. Intraspinal analgesic therapy in palliative care: evolving perspective. In: Portenoy RK, Bruera EB, eds. Topics in Palliative Care. Vol. 4. Oxford University Press. New York, NY. 2000. pp 217-235.
• 23. Bruera EB, Peireira J, Watanabe S, et al. Opioid rotation in patients with cancer pain: A retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone, and morphine. Cancer. 1996. 78: 852-857.
• 24. Coyle N, Cherny N, and Portenoy RK. Pharmacologic management of cancer pain. In McGuire D, Yarbro CH, Ferrell BR, Eds: Cancer Pain Management, 2nd Ed. Jones & Bartlett. Boston, MA. 1995. pp 89-130.
• 25. Bruera E, Roca E, Cedaro L, et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer pa-tients: A prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep. 1985. 69:751-754.
• 26. Ripamonti C, Twycross R, Baines M, et al. Clinical-practice recommendations for the management of bowel obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer. 2001. 9: 223-233.
• 27. Mystakidou K, Tsilika E, Kalaidopoulou O, et al. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double- blind, controlled clinical trial. Anticancer Res. 2002. 22: 1187-1192.
• 28. Ferrini R i Paice JA. How to initiate and monitor infusion lidocaine for severe and/or neuropathic pain. J Support Oncol. 2004. 2:90-94.
• 29. Subramaniam K, Subramaniam B, and Steinbrook RA. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg. 2004. 99: 482-495.
• 30. Fitzgibbon EJ and Viola R. Parenteral ketamine as an analgesic adjuvant for severe pain: development and retrospective audit of a protocol for a palliative care unit. J Palliat Med. 2005. 8: 49-57.
• 31. Yan BM i Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2007. 102: 430-438.
• 32. Saunders C. Osobista podróż terapeutyczna. BMJ. 1996. 313: 1599-1601.
• 33. DeGraeff A and Dean M. Palliative sedation therapy in the last weeks of life: A literature review and recommendations for standards. J Palliat Med. 2007. 10:67-85.