Heading

Przegląd medyczny dr C.H. Weaver M.D. Medical Editor 1/2021

Niedrobnokomórkowe raki płuca (NSCLC) w stadium I-IIIA są uważane za chirurgicznie resekcyjne i leczone kombinacją chirurgii i terapii systemowej składającej się z chemioterapii, immunoterapii i/lub precyzyjnych leków przeciwnowotworowych. Etap I to rak zlokalizowany tylko w jednym płucu, który nie rozprzestrzenił się na sąsiednie węzły chłonne ani na zewnątrz klatki piersiowej – chirurgiczne usunięcie raka powoduje, że ponad 60% pacjentów przeżywa bez oznak nawrotu nowotworu w ciągu 5 lat od leczenia. Nowotwory w stadium II są zlokalizowane w jednym płucu i mogą obejmować węzły chłonne po tej samej stronie klatki piersiowej, które nie obejmują węzłów chłonnych śródpiersia.

Chemioterapia systemowa poprawia przeżycie chorych na NSCLC w stadium I – IIIA w porównaniu z leczeniem wyłącznie chirurgicznym i jest obecnie uznawana za standard opieki. Trwają prace nad oceną nowszych, precyzyjnych leków przeciwnowotworowych, które celują w mutacje powodujące raka, aby jeszcze bardziej poprawić wyniki leczenia osób z wczesnym stadium NSCLC. Precyzyjny lek przeciwnowotworowy Tagrisso poprawia wyniki leczenia NSCLC z mutacją EGFR, a pacjenci powinni upewnić się, że przeprowadzono badania biomarkerów NGS w celu identyfikacji uleczalnych mutacji powodujących nowotwory. (1,2,9,10)

Poniżej przedstawiono ogólny przegląd leczenia chirurgicznie resekcyjnego NSCLC. Informacje zawarte na tej stronie internetowej mają na celu pomóc w edukacji pacjentów na temat ich możliwości leczenia oraz ułatwić proces wspólnego podejmowania decyzji z lekarzem prowadzącym.

Chirurgia

Dla pacjentów z NSCLC ograniczonym do klatki piersiowej chirurgiczna resekcja jest nie tylko ważną metodą leczenia, ale w wielu przypadkach najskuteczniejszą metodą kontroli choroby. Pacjenci ze zlokalizowanym rakiem w stopniu I-IIIA są uważani za chorych we wczesnym stadium zaawansowania i prawie zawsze są leczeni chirurgicznie. Poniżej przedstawiono rodzaje zabiegów chirurgicznych, które mogą być wykonywane.

Torakotomia: Torakotomia jest zabiegiem chirurgicznym mającym na celu otwarcie klatki piersiowej i usunięcie nowotworowej tkanki płucnej. Ta procedura chirurgiczna jest wykonywana w znieczuleniu ogólnym.

Chirurgiczne usunięcie nowotworu może być wykonane poprzez usunięcie całego płuca (pneumonektomia), płata płuca (lobektomia) lub nawet małego segmentu płuca (segmentektomia). Ogólnie rzecz biorąc, im mniej płuc zostanie usuniętych, tym lepsze jest zachowanie funkcji płuc i mniejsze ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych operacji. Z drugiej strony, jeśli usunięta zostanie zbyt mała ilość płuca, zwiększa się prawdopodobieństwo miejscowego nawrotu nowotworu. Obecnie większość lekarzy zaleca wykonanie lobektomii. Ogólny stan pacjenta, wiek i umiejscowienie nowotworu to inne czynniki, które mogą wpłynąć na rodzaj wykonywanej operacji i związane z nią skutki uboczne. Przed operacją pacjenci powinni dokładnie omówić z chirurgiem ryzyko i korzyści związane z usunięciem nowotworu.

Gdy operacja jest przeprowadzana u pacjentów z wczesnym stadium NSCLC, lekarze często usuwają pobliskie węzły chłonne i wysyłają je do laboratorium w celu ustalenia, czy zawierają komórki nowotworowe. Liczba usuniętych węzłów chłonnych jest często oparta na preferencjach lekarza. Wyniki ostatniego badania przeprowadzonego przez naukowców z Nowego Jorku wskazują, że pacjenci z większą liczbą pobranych węzłów chłonnych mogą być dokładniej klasyfikowani i otrzymywać bardziej odpowiednią terapię, co ostatecznie prowadzi do poprawy przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od nowotworu. Badacze ci sugerują, że 6 lub więcej węzłów chłonnych powinno być usuniętych chirurgicznie i ocenionych u wszystkich pacjentów z NSCLC poddawanych operacji usunięcia raka.(3)

Video-Assisted Thorascopic Surgery (VATS): Jest to forma chirurgii minimalnie inwazyjnej, która wykorzystuje kamerę telewizyjną. Zaletą procedur wspomaganych kamerą jest to, że można stosować mniejsze nacięcia i nie ma potrzeby przecinania żebra, co jest konieczne w przypadku konwencjonalnej torakotomii. Dzięki temu zabieg jest szybszy, mniej inwazyjny i pozostawia znacznie mniejszą bliznę. Stosowanie tych nowych procedur wymaga jednak znacznych umiejętności i dużego przeszkolenia. W przypadku VATS widoczność jest mniejsza, a przynajmniej inna. Jeśli pojawi się poważny problem, VATS można przekształcić w procedurę otwartą lub tradycyjną, co stwarza niewielkie dodatkowe ryzyko.

Terapia systemowa: Precyzyjna medycyna nowotworowa, chemioterapia i immunoterapia

Terapia systemowa to każde leczenie ukierunkowane na niszczenie komórek nowotworowych w całym organizmie. Niektórzy pacjenci z wczesnym stadium raka mają już niewielkie ilości nowotworu, który rozprzestrzenił się poza płuca. Te komórki nowotworowe nie mogą być leczone wyłącznie chirurgicznie i wymagają leczenia systemowego w celu zmniejszenia szansy na nawrót nowotworu. Terapia systemowa może być podawana po (adiuwantowa) lub przed (neoadiuwantowa) operacją.

• Chemioterapia: Chemioterapia to każde leczenie polegające na stosowaniu leków w celu zabicia komórek nowotworowych. Chemioterapia nowotworów może składać się z pojedynczych leków lub ich kombinacji. Kanadyjskie badania kliniczne wykazały, że chemioterapia adiuwantowa we wczesnym stadium NSCLC zwiększyła liczbę pacjentów, którzy przeżyli 5 lat lub więcej z 54% do 69% (1), a badacze amerykańscy wykazali, że chemioterapia adiuwantowa zwiększyła liczbę pacjentów, którzy przeżyli 3 lata lub więcej z 69% do 82%.(6) Leki stosowane w chemioterapii nie potrafią odróżnić komórki nowotworowej od zdrowej komórki. Dlatego chemioterapia często wpływa na normalne tkanki i organy organizmu, co może powodować komplikacje lub skutki uboczne. W celu bardziej precyzyjnego namierzenia nowotworu i uniknięcia niepożądanych skutków ubocznych naukowcy coraz częściej stosują precyzyjne leki przeciwnowotworowe, które namierzają konkretne mutacje powodujące raka.
• Precyzyjne leki przeciwnowotworowe: Dzięki badaniom genomowo-biomarkerowym wykonywanym na biopsji nowotworu lub z próbki krwi lekarze coraz częściej są w stanie określić zmiany genomowe w DNA nowotworu, które napędzają wzrost konkretnego nowotworu. Po zidentyfikowaniu nieprawidłowości genetycznej można opracować lek precyzyjny ukierunkowany na konkretną mutację lub inną związaną z nowotworem zmianę w programowaniu DNA komórek nowotworowych. Medycyna precyzyjna wykorzystuje ukierunkowane leki i immunoterapie zaprojektowane tak, aby bezpośrednio atakować komórki nowotworowe z określonymi nieprawidłowościami, pozostawiając normalne komórki w dużej mierze nietknięte.
• EGFR pozytywny NSCLC: Około 10-15% pacjentów z NSCLC w USA i Europie oraz 30-40% pacjentów w Azji ma zmutowany receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRm) NSCLC. Pacjenci ci są szczególnie wrażliwi na leczenie precyzyjnymi lekami przeciwnowotworowymi znanymi jako inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (TKI), które blokują szlaki sygnalizacji komórkowej napędzające wzrost komórek raka płuca wykazujących ekspresję EGFR. Tagrisso (osimertinib) jest nieodwracalnym inhibitorem EGFR-TKI trzeciej generacji, zaprojektowanym w celu hamowania zarówno mutacji EGFR uwrażliwiających, jak i mutacji oporności EGFR T790M, o aktywności klinicznej w odniesieniu do przerzutów do OUN. W badaniu klinicznym III fazy ADAURA leczenie Tagrisso przez okres do trzech lat porównywano z placebo jako terapię adiuwantową u pacjentów z NSCLC w stadium IB, II i IIIA EGFRm po całkowitej resekcji raka i stwierdzono, że opóźnia on progresję nowotworu, co doprowadziło do zatwierdzenia leku przez FDA.
• Immunoterapia: Precyzyjna immunoterapia w leczeniu raka również poczyniła znaczne postępy w ciągu ostatnich kilku dekad i stała się obecnie standardowym leczeniem. Układ odpornościowy to sieć komórek, tkanek i substancji biologicznych, które bronią organizm przed wirusami, bakteriami i nowotworami. Układ odpornościowy rozpoznaje komórki nowotworowe jako obce i może je eliminować lub utrzymywać w ryzach do pewnego momentu. Komórki nowotworowe są jednak bardzo dobre w znajdowaniu sposobów na uniknięcie zniszczenia przez układ odpornościowy, dlatego celem immunoterapii jest pomoc układowi odpornościowemu w eliminacji komórek nowotworowych poprzez bezpośrednią aktywację układu odpornościowego lub hamowanie mechanizmów tłumienia nowotworu.

Terapia neoadiuwantowa to każde leczenie systemowe, które jest stosowane przed zabiegiem chirurgicznym w celu zapewnienia natychmiastowego leczenia i zmniejszenia rozmiaru nowotworu, co ułatwia resekcję. Chemioterapia neoadjuwantowa skraca czas do nawrotu nowotworu i poprawia całkowite przeżycie u pacjentów z NSCLC. (7) Neoadiuwantowa immunoterapia również wydaje się skuteczna. Badanie kliniczne CheckMate -816 wykazało korzyści z zastosowania inhibitora punktów kontrolnych układu odpornościowego w połączeniu z chemioterapią jako leczenia neoadjuwantowego u wybranych pacjentów z resekcyjnym NSCLC. (17) Pacjenci powinni omówić ze swoim lekarzem zalety i wady leczenia neoadjuwantowego w porównaniu z adjuwantowym leczeniem systemowym.

• Keep Current With The Lung Cancer Community Newsletter
• Connect With Others In The Lung Cancer Community To Share Information And Support

Radioterapia

Niektórzy pacjenci z rakiem płuca nie są w stanie poddać się operacji usunięcia nowotworu. Zaawansowany wiek i inne schorzenia, takie jak choroby serca i zmniejszona pojemność płuc, sprawiają, że tym pacjentom trudniej jest wytrzymać operację. W przypadku tych pacjentów ocena stopnia zaawansowania raka może być stosunkowo precyzyjna przy użyciu nowszych technik skanowania, w tym pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), i często proponuje się im radioterapię jako leczenie raka.

Dwa badania wykazały, że pacjenci z wczesnym stadium NSCLC, którzy nie są w stanie lub nie chcą poddać się operacji, mogą być leczeni wyłącznie radioterapią. Jedno z nich było obszernym przeglądem piśmiennictwa od połowy lat 80-tych, a drugie to niedawno przeprowadzone badanie kliniczne, w którym oceniano zastosowanie radioterapii podawanej dwa razy dziennie przez około 5 tygodni. Wyniki wskazały, że sama radioterapia pozwoliła na uzyskanie średniego czasu przeżycia wynoszącego odpowiednio ponad 30 i 34 miesiące.(4,5)

W oparciu o zachęcające wyniki w stadium IIIB NSCLC badacze oceniają połączenie celowanej radioterapii z immunoterapią w badaniu klinicznym PACIFIC dla osób, które nie mogą lub nie chcą poddać się operacji.

Kontynuacja leczenia

Mimo że pacjenci z NSCLC mają stosunkowo wysoki wskaźnik długoterminowego przeżycia po leczeniu, niektórzy pacjenci są nadal narażeni na ryzyko nawrotu nowotworu, a u innych może rozwinąć się kolejny rak płuc, jeśli nie zmieniono stylu życia lub innych czynników zwiększających ryzyko rozwoju raka. Naukowcy oceniają różne metody i harmonogramy badań przesiewowych dla tych pacjentów w celu wczesnego wykrycia nawrotów lub drugich nowotworów, kiedy są one najbardziej uleczalne.

Badacze z City of Hope National Medical Center ustalili ostatnio, że coroczna tomografia komputerowa i prześwietlenia klatki piersiowej trzy razy w roku mogą wykryć wczesne drugie nowotwory u pacjentów z wcześniej leczonym NSCLC, którzy wydawali się być wyleczeni.(8)

Strategie poprawy leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca

Obecnie istnieje kilka obszarów aktywnych poszukiwań mających na celu poprawę leczenia stadium I – IIIA NSCLC, które są dostępne głównie w badaniach klinicznych. Osoby powinny rozważyć poddanie się badaniom biomarkerów genomowych w celu sprawdzenia, czy ich rak posiada „celowaną” mutację kierującą nowotworem, która może być leczona za pomocą precyzyjnych leków przeciwnowotworowych.

Pacjenci bez mutacji kierujących nowotworem.

Połączenie chemioterapii i immunoterapii poprawia całkowite przeżycie pacjentów z zaawansowanym NSCLC. (1) Precyzyjna immunoterapia w leczeniu nowotworów poczyniła znaczne postępy w ciągu ostatnich kilku dekad i obecnie stała się standardowym sposobem leczenia zaawansowanego NSCLC. Naukowcy koncentrują się głównie na dwóch obiecujących rodzajach immunoterapii. Jeden z nich polega na tworzeniu nowego, zindywidualizowanego leczenia dla każdego pacjenta poprzez usunięcie części komórek odpornościowych danej osoby, zmodyfikowanie ich genetycznie, aby zabijały raka, a następnie ponowne wprowadzenie ich do krwiobiegu. Druga wykorzystuje leki do precyzyjnej immunoterapii, aby wzmocnić odpowiedź układu odpornościowego na nowotwór. Obie te metody są obecnie oceniane w badaniach klinicznych. (13) Dowiedz się więcej…

Neoadjuwantowa chemioterapia i immunoterapia podawana pacjentom z wyższym poziomem PD-L1 wydaje się poprawiać wyniki u pacjentów z NSCLC. PD-1 i PD-L1 są białkami, które hamują pewne rodzaje odpowiedzi immunologicznej, umożliwiając komórkom nowotworowym uniknięcie ataku ze strony komórek odpornościowych organizmu. Leki stosowane w immunoterapii precyzyjnej, zwane inhibitorami punktów kontrolnych, blokują szlak PD-1 i zwiększają zdolność układu odpornościowego do zwalczania raka. Poprzez blokowanie wiązania ligandu PD-L1 leki te przywracają zdolność komórek odpornościowych do rozpoznawania i zwalczania komórek raka płuc. W sumie dwie trzecie pacjentów z rakiem płuca wykazuje pewną ekspresję PD-1, a jedna trzecia to „wysocy ekspresjoniści”, co oznacza, że ponad 50% badanego guza wykazuje ekspresję PD-1. Dostępny jest test diagnostyczny mierzący poziom PD-L1, a inhibitory punktów kontrolnych są standardowym leczeniem w terapii zaawansowanego raka płuca, ponieważ poprawiają przeżywalność.

CheckMate -816 to badanie kliniczne porównujące immunoterapię Opdivo plus chemioterapię z samą chemioterapią jako leczeniem neoadjuwantowym u pacjentów z resekcyjnym NSCLC. Opdivo jest inhibitorem punktów kontrolnych układu odpornościowego, który pomaga przywrócić sprawność układu odpornościowego organizmu w walce z rakiem poprzez uwolnienie punktów kontrolnych, których rak używa do wyłączenia układu odpornościowego. W badaniu 358 pacjentów otrzymywało co trzy tygodnie chemioterapię platynową z lekiem Opvido lub bez niego, a następnie operację. W badaniu znacznie więcej pacjentów leczonych produktem Opdivo wraz z chemioterapią przed zabiegiem chirurgicznym nie wykazało obecności komórek nowotworowych w wyciętej tkance w porównaniu z pacjentami, u których zastosowano samą chemioterapię. Pełna ocena dostępnych danych CheckMate -816 zostanie przedstawiona na zbliżającej się konferencji medycznej.

W badaniu klinicznym NEOSTAR testowano podawanie leku Opdivo z lub bez Yervoy (ipilimumab), przed zabiegiem chirurgicznym u 44 pacjentów z operacyjnym stadium IA do IIIA NSCLC w okresie od czerwca 2017 r. do listopada 2018 r. Ogółem 41 pacjentów ukończyło zaplanowane trzy dawki terapii przed operacją. Ośmiu z 21 leczonych pacjentów (38%) osiągnęło patologiczną całkowitą odpowiedź po zastosowaniu Opdivo-Yervoy w porównaniu do zaledwie 10%, leczonych samym Yervoy.

Badacze przeanalizowali mikrobiom jelitowy i odkryli, że patologiczna odpowiedź na terapię skojarzoną była związana z obecnością pewnych mikrobów kałowych, które również zostały skorelowane z odpowiedzią na immunoterapię w czerniaku i innych nowotworach.(18)

Precyzyjne leki przeciwnowotworowe

Terapia celowana lub precyzyjna to taka, która jest zaprojektowana tak, aby leczyć tylko komórki nowotworowe i minimalizować uszkodzenia normalnych, zdrowych komórek. Precyzyjne leki przeciwnowotworowe, które „celują” w komórki nowotworowe, oferują korzyści w postaci zmniejszenia skutków ubocznych związanych z leczeniem oraz poprawy wyników i stały się standardem w leczeniu bardziej zaawansowanego NSCLC. Terapie ukierunkowane na mutacje w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i genie ALK poprawiły wyniki leczenia zaawansowanego NSCLC i są obecnie oceniane w stadium I-IIIA choroby.

• ALCHEMIST – the Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials – reprezentuje trzy zintegrowane badania z zakresu medycyny precyzyjnej, które mają na celu identyfikację osób z wczesnym stadium raka płuca, których guzy zawierają mutacje genów EGFR i ALK, oraz ocenę, czy leczenie farmakologiczne ukierunkowane na te zmiany molekularne może prowadzić do poprawy przeżywalności w porównaniu z obecną standardową terapią.
• Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR): Mutacje w genie EGFR mogą wpływać na reakcję NSCLC na niektóre leki. EGFR przyczynia się do wzrostu kilku rodzajów nowotworów, a leki blokujące aktywność EGFR mogą spowolnić wzrost raka. Mutacje EGFR są najczęstsze u osób pochodzenia azjatyckiego, kobiet, osób nigdy niepalących oraz osób z typem raka płuc znanym jako gruczolakorak. Naukowcy donoszą, że osoby z pozytywnym wynikiem EFGR leczone Tagrisso lub Tarceva® plus chemioterapia mają opóźniony czas do progresji raka i poprawioną przeżywalność w porównaniu do osób leczonych odpowiednio placebo lub samą chemioterapią. (9,10,16)
• Gen kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK): Do 7% chorych na NSCLC ma nieprawidłową wersję genu ALK, która przyczynia się do wzrostu i rozwoju raka. Nowotwory płuc z tą nieprawidłowością występują zazwyczaj u osób niepalących. Nieprawidłowy gen przyczynia się do wzrostu i rozwoju komórek nowotworowych. Opracowano leki, które celują w mutację genu ALK i przyniosły bardzo obiecujące wskaźniki odpowiedzi w bardziej zaawansowanych nowotworach.(11,12)

Nowe schematy chemioterapii: Obecne badania kliniczne koncentrują się na łączeniu leków chemioterapeutycznych, o których wiadomo, że są aktywne w zaawansowanym NSCLC, takich jak Gemzar®, Taxotere®, paklitaksel, Paraplatin® i Platinol®, w schematy leczenia z nowszymi lekami zabijającymi nowotwory, aby jeszcze bardziej poprawić czas przeżycia i zmniejszyć efekty uboczne zarówno w warunkach adiuwantowych, jak i neoadiuwantowych.

Krioterapia: Krioterapia to technika, która zabija komórki nowotworowe poprzez zamrażanie ich w temperaturach poniżej zera. Podczas tej procedury wewnątrz i wokół nowotworu umieszcza się wydrążone stalowe sondy. Następnie przez sondy przepływa ciekły azot, który zamraża komórki nowotworowe i tworzy kulę lodu otaczającą nowotwór. Po utworzeniu odpowiedniej kuli lodu, przez sondy przepływa podgrzany azot. Proces ten jest następnie powtarzany.

Badacze z Francji przeprowadzili badanie kliniczne oceniające krioterapię w leczeniu wczesnego stadium raka płuc. Krioterapię przeprowadzano za pomocą sztywnego bronchoskopu (oświetlonej rurki, którą umieszcza się w oskrzelach). W tym badaniu krioterapii poddano 35 pacjentów z wczesnym stadium raka płuc, z których 20% miało wiele lokalizacji wczesnego stadium raka płuc. Rok po leczeniu u 91% pacjentów nastąpił całkowity zanik nowotworu. Cztery lata po leczeniu tylko u 10 pacjentów wystąpił miejscowy nawrót nowotworu. Leczenie było dobrze tolerowane przez tych pacjentów.(15)

Promieniotwórczość sterowana obrazem (IGRT): IGRT wykorzystuje tomograf komputerowy (CT) i modelowanie komputerowe w celu dokładnego określenia wielkości i głębokości nowotworu. Ponadto, technika ta określa pomiar nowotworu we wszystkich fazach oddychania i może precyzyjniej kierować promieniowanie, gdy pacjent normalnie oddycha. Naukowcy z Japonii stwierdzili ostatnio, że IGRT wydaje się być skuteczną i dobrze tolerowaną techniką napromieniania u pacjentów z nieoperacyjnym stadium I NSCLC o słabej wydolności płuc. Wyraźną zaletą IGRT jest to, że pacjenci nie muszą wstrzymywać oddechu podczas leczenia, co jest konieczne w przypadku standardowej radioterapii. Jest to ważne, ponieważ wielu pacjentów z rakiem płuca ma słabą wydolność płuc i nie jest w stanie wstrzymać oddechu podczas leczenia.

Z 21 pacjentów z NSCLC w stadium I biorących udział w tym badaniu klinicznym, u 5 nastąpił całkowity zanik wykrywalnego nowotworu, u 11 pacjentów nastąpiło zmniejszenie objętości nowotworu o co najmniej 50%, a u jednego pacjenta po leczeniu nastąpiła progresja choroby. Po około dwóch latach od rozpoczęcia terapii tylko u 5 pacjentów wystąpił nawrót nowotworu. Leczenie było dobrze tolerowane i nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych. Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu określenia roli IGRT w warunkach klinicznych i wykazania, czy chemioterapia przed lub po radioterapii może jeszcze bardziej poprawić długoterminowe wyniki leczenia.(16)

• Keep Current With The Lung Cancer Community Newsletter
• Connect With Others In The Lung Cancer Community To Share Information And Support

Następny: Chirurgia w niedrobnokomórkowym raku płuca

Następny: Radioterapia w niedrobnokomórkowym raku płuca

Następny: Medycyna Precyzyjna w Raku Niedrobnokomórkowym Płuca

1. The International Adjuvant Lung Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected Non-Small Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2004;350:351-360.
2. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. New England Journal of Medicine. 2004;350(17):1713-21.
3. Gajra A, Newman N, Gamble G, et al. Effect of number of lymph nodes sampled on outcome in patients with Stage II non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology 2003;21:1029-1034.
4. Jeremic B, Calssen J, Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics2002;54:119.
5. Jeremic B, Calssen J, Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics2002;54:119.
6. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy of paclitaxel and carboplatin following resection in Stage IB non-small cell lung cancer: Raport z badania Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. Journal of Clinical Oncology. 2004;22:Suppl 14S: Abstract #7019.
7. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. The Lancet. Published early online February 25, 2014. doi:10.1016/S0140-6736(13)62159-5
8. Lamong J, Kakuda J, Smith D, et al. Systematic postoperative radiologic follow-up in patients with non-small cell lung cancer for detecting second primary lung cancer in stage IA. Archives of Surgery2002;137:935-939.
9. Zhou C, Wu Y-L, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicentre, open-label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncology. Early online publication July 22, 2011.
10. OSI Pharmaceuticals. FDA Approves Tarceva as a Maintenance Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Dostępne pod adresem: investor.osip.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=460783. Dostęp 19 kwietnia 2010.
11. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2014; 370: 1189-1197.
12. Kwak EL, Bang Y-J, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363:1693-1703.
13. Randomizowane kontrolowane badanie III fazy adiuwantowej chemioimmunoterapii u chorych na raka płuca: Wyniki dotyczące złośliwych wysięków. Presented at: IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer hosted by the International Association for the Study of Lung Cancer; 7-10 września 2019; Barcelona, Hiszpania. Abstrakt P1.04-08.
14. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, and Vergnon JM. Cryotherapy in Early Superficial Bronchogenic Carcinoma. Chest. 2001;120:26-31.
15. Fukumoto S, Shirato H, Shimzu S, et al. Small-volume image-guided radiotherapy using hypofractionated, coplanar, and noncoplanar multiple fields for patients with inoperable Stage II non-small cell lung carcinomas. Cancer. 2002;95:1546-1553.
16. Tagrisso – First Precision Medicine Approved for Treatment of Early Stage NSCLC
17. Opdivo (nivolumab) Plus Chemotherapy Shows Statistically Significant Improvement in Pathologic Complete Response as Neoadjuvant Treatment of Resectable Non-Small Cell Lung Cancer in Phase 3 CheckMate-816 Trial . Princeton, NJ. Opublikowano 7 października 2020 roku. Dostęp 7 października 2020 r.

.