Kei Nishikori zaczął grać w tenisa w wieku pięciu lat. W 2001 roku wygrał All-Japan Selected Junior Tennis Championship w maju, All-Japan Elementary School Tennis Championship w lipcu i All Japan Junior Tennis Championship (Under 12) w sierpniu. Był piątym zawodnikiem w historii, który wygrał te trzy mistrzostwa.
W 2003 roku Kei został wybrany jako certyfikowany zawodnik Masaaki Morita Tennis Fund i dołączył do IMG Academy na Florydzie. Następnie rozpoczął grę w turniejach juniorskich na całym świecie, a Floryda stała się jego domem.
Został zawodowcem podczas Japan Open w październiku 2007 roku. Jego pierwsze zwycięstwo w ATP Tour przyszło w lutym 2008 roku na międzynarodowych mistrzostwach w Delray Beach. W sierpniu dotarł do 16. rundy US Open, pierwszego od 71 lat japońskiego singla i otrzymał nagrodę Nowicjusza Roku ATP 2008. W 2009 roku doznał złamania w prawym łokciu i od kwietnia nie mógł brać udziału w zawodach. Po długiej, ciężkiej rehabilitacji powrócił do gry w lutym 2010 roku. Wygrał kilka turniejów w cyklu Challenger i powrócił do pierwszej setki w rankingu pod koniec 2010 roku.
Po osiągnięciu półfinału w Shanghai Masters, Nishikori pobił rekordowy ranking Japończyka Shuzo Matsuoka, nr 46, osiągając nr 30. Zaraz po turnieju w Szanghaju, odniósł imponujące zwycięstwo nad Novakiem Djokovicem w półfinale Swiss Indoor Championship.
W 2012 roku, po osiągnięciu ćwierćfinału Australian Open, jego ranking wzrósł do 20 pozycji. Reprezentował Japonię w Igrzyskach Olimpijskich w Londynie, dotarł do ćwierćfinału i zajął 5. miejsce. W październiku wygrał Rakuten Japan Open przed swoimi wielbicielami w Japonii, co było jego drugim tytułem ATP Tour.
W 2013 roku Kei wygrał w Memphis, co było jego trzecim tytułem ATP Tour. Następnie zagrał jako as Drużyny Japonii w Pucharze Davisa, przyczyniając się do awansu Japonii do Grupy Światowej.
W 2014 roku wygrał Memphis, 2 lata z rzędu, dotarł do półfinału Miami Masters, zdobył tytuł ATP 500 w Barcelonie, dotarł do finału Madrid Masters i w końcu wdarł się do pierwszej dziesiątki światowego rankingu, osiągając nr 9 w rankingu światowym 12 maja. W US Open, po pokonaniu kilku wyżej notowanych graczy, Kei po raz pierwszy jako Azjata dotarł do finału Wielkiego Szlema. Następnie zdobył dwa tytuły w ciągu dwóch kolejnych tygodni, w Malaysia Open i Rakuten Japan Open. Kei zakwalifikował się do ATP World Tour Finals jako jeden z 8 najlepszych graczy roku, odniósł 2 zwycięstwa w round-robin i dotarł do półfinału, kończąc rok jako nr 5 w rankingu.
W 2015 roku zdobył swój trzeci tytuł w Memphis w ciągu 3 lat, zaraz potem dotarł do finału w Mexico Open i stał się nr 4, najwyższym rankingiem w swojej dotychczasowej karierze. W kwietniu z powodzeniem obronił swój tytuł w Barcelona Open. W lipcu Kei wygrał City Open w Waszyngtonie, a na koniec sezonu zagrał w ATP World Tour Finals drugi rok z rzędu.
W 2016 roku Kei wygrał Memphis Open 4 rok z rzędu, co było jego 11 zwycięstwem w karierze.
Na Olimpiadzie w Rio de Janeiro, Kei zdobył medal (blond) po 96 latach w historii tenisa w Japonii i wprowadził kraj w szał. Po tym wydarzeniu Kei dotarł do ćwierćfinału US Open, już 3 lata z rzędu zajmował miejsce w ATP World Tour Finals i z pewnością stał się jednym z najlepszych graczy na świecie.
Rezydencja: Bradenton, Floryda. Stany Zjednoczone Baza treningowa: Bollettieri/IMG Academy Trenerzy: Dante Bottini, Michael Chang Trener: Koichi Nakao Menedżer: Olivier van Lindonk Kei Nishikori Sprzęt Rakieta: WILSON STEAM 95 Buty: Nike Zoom Vapor 9.5 Ubrania tenisowe: UNIQLO Struny: Wilson Natural 1.30mm / Luxilon 4G 1.25mm