Kiedy w 1803 roku Thomas Jefferson kupił od Francji Terytorium Luizjany, zrozumiał, że bardzo niewielu Amerykanów, w tym on sam, miało pojęcie o tym, co leży na ziemi, na której zakup właśnie wydał piętnaście milionów dolarów. Aby rozwiązać ten problem, Jefferson utworzył Korpus Odkrywców, który miał zbadać terytorium i potencjalnie dalsze tereny, wybierając na jego dowódcę człowieka, który według Jeffersona posiadał „kompletną wiedzę z zakresu botaniki, historii naturalnej i mineralogii”, mineralogii & astronomii, dołączył do tego stanowczość konstytucji & charakteru, roztropność, nawyki przystosowane do pracy w lesie i znajomość indiańskich obyczajów i charakteru, niezbędne do tego przedsięwzięcia.” Dla Jeffersona tym człowiekiem był jego własny pomocnik i kapitan armii amerykańskiej Meriwether Lewis.
Podobnie jak sam Jefferson, Lewis urodził się w Albemarle County w Wirginii w 1774 roku, jako syn Williama Lewisa, porucznika Armii Kontynentalnej. Jako członek wyższych sfer Wirginii, rodzina Lewisów mogła się poszczycić powiązaniami zarówno z Thomasem Jeffersonem, jak i George’em Washingtonem. Niestety, William Lewis zmarł na zapalenie płuc, gdy jego syn miał pięć lat, więc Meriwether spędził większość swoich dojrzałych lat w Georgii z matką Lucy i ojczymem Johnem Marksem. Młody Meriwether przyjął życie na pograniczu jak ryba wodę, gdyż Jefferson zauważa, że „zwykle wychodził w nocy, sam ze swoimi psami, do lasu, by polować na szopy i oposy”. W tym czasie jego matka nauczyła go również sporo amatorskiej botaniki i zielarstwa, a on sam prawdopodobnie spotkał wielu członków narodu Cherokee, którzy mieszkali w pobliżu tej samej doliny rzeki co Lewis. Przeprowadziwszy się z powrotem do Wirginii w wieku 13 lat, Lewis rozpoczął w końcu jakąś formę nauki i prywatnych korepetycji, ukończył Liberty Hall Academy, obecnie Washington and Lee University, w wieku 19 lat i wstąpił do milicji Wirginii. Po służbie u prezydenta Waszyngtona w celu stłumienia rebelii Whiskey, Lewis wstąpił do armii amerykańskiej jako chorąży w 1795 roku, osiągając stopień kapitana w 1800 roku.
Thomas Jefferson twierdził, że znał kapitana Lewisa od czasów jego dzieciństwa, ponieważ obaj mieszkali w tym samym hrabstwie i obracali się w tych samych kręgach towarzyskich, więc kiedy ten pierwszy objął prezydenturę w następnym roku, zaproponował Lewisowi stanowisko swojego prywatnego sekretarza. Lewis przyjął ofertę i pozostał u boku prezydenta przez dwa lata, towarzysząc mu zarówno w sprawach zawodowych, jak i towarzyskich, aż do momentu, gdy Jefferson mianował go dowódcą nowego Korpusu Odkrywców. Jefferson powierzył Lewisowi szereg zadań, takich jak ustalenie i skatalogowanie historii naturalnej ziem za Missisipi oraz nawiązanie kontaktu z zamieszkującymi je ludami tubylczymi. Ale najważniejszym z nich było odkrycie, czy istnieje jakieś przejście wodne do Oceanu Spokojnego, którego odkrywcy i koloniści poszukiwali od czasu, gdy Europejczycy po raz pierwszy dotarli do lądu w Ameryce Północnej. Do pomocy Lewis zwerbował swojego kolegę z Wirginii i byłego dowódcę armii, Williama Clarka. Ekspedycja wyruszyła 16 maja 1804 roku w liczbie około 31 członków. Mimo że Lewis był samoukiem w tej dziedzinie, był skrupulatnym i spostrzegawczym przyrodnikiem i etnografem i robił dokładne notatki na różne tematy, od lokalnej flory i fauny po indiańskie praktyki kulturowe. Poniższy fragment, opis zabitego niedźwiedzia grizzly z terenów dzisiejszego Parku Yellowstone, stanowi tego dobry przykład:
„Nogi tego niedźwiedzia są nieco dłuższe niż czarnego, podobnie jak jego szpony i kły nieporównywalnie większe i dłuższe…Jego kolor jest żółtawo-brązowy; oczy małe, czarne i przeszywające. Przednia część przednich kończyn w pobliżu stóp jest zazwyczaj czarna. Futro jest delikatniejsze, grubsze i głębsze niż u czarnego niedźwiedzia. To są wszystkie szczegóły, w których to zwierzę wydawało mi się różnić od czarnego niedźwiedzia. Jest to znacznie bardziej wściekłe i groźne zwierzę, które często ściga myśliwego, gdy zostanie zranione. Zdumiewające jest widzieć rany, które zniosą, zanim zostaną uśmiercone. Indianie mogą się obawiać tego zwierzęcia, wyposażeni w swoje łuki i strzały lub obojętne lontowe (sic), ale w rękach zręcznych strzelców nie są one w żaden sposób tak groźne i niebezpieczne, jak je przedstawiano.”
Po drodze, na terytorium Siuksów, Lewis spotkał francuskiego handlarza o nazwisku Toussaint Charbonneau i jego 16-letnią żonę z plemienia Shoshone, Sacagawea, z których oboje dołączyli do ekspedycji, a ta ostatnia okazała się bardzo wartościowa zarówno w znalezieniu drogi przez Góry Skaliste, jak i w negocjacjach z lokalnymi rdzennymi Amerykanami wzdłuż trasy do Pacyfiku. Ostatecznie Lewisowi i spółce nie udało się znaleźć niezawodnej drogi wodnej do Pacyfiku, ale notatki, które sporządził, oraz próbki biologiczne, które przesłał prezydentowi Jeffersonowi, same w sobie były cennymi zasobami.
Po powrocie do Waszyngtonu z wybrzeża Pacyfiku w 1807 roku, Jefferson mianował Lewisa gubernatorem Terytorium Luizjany. Lewis zamieszkał w St. Louis i zaczął negocjować umowy handlowe z miejscowymi rdzennymi Amerykanami oraz planować projekty infrastrukturalne, często inwestując własne pieniądze w terytorium, ale niestety jego liczne talenty niekoniecznie przekładały się na skuteczną administrację cywilną. Jego osiągnięcia były mocno kwestionowane przez jego sekretarza Fredericka Batesa, którego listy do Waszyngtonu przekonały Departament Wojny, by nie pomagał Lewisowi w zarządzaniu wydatkami, co spowodowało, że jego wierzyciele byli coraz bardziej wzburzeni, a Lewis popadał w coraz większe długi.
Śmierć Lewisa w 1809 roku również budzi wiele kontrowersji. Ci, którzy byli jej świadkami, donosili jedynie o głosach w chacie w Tennessee, strzale z pistoletu i leżącym samotnie ciele Lewisa. Jefferson i William Clark uważali, że śmierć była samobójstwem, zwracając uwagę na jego melancholijną naturę i możliwe problemy z alkoholem, podczas gdy matka Lewisa, Lucy, uważała, że jej syn został zamordowany, prawdopodobnie przez rozbójników, którzy byli powszechni w tym rejonie. Współcześni historycy kontynuują tę debatę do dnia dzisiejszego.
Bez względu na dokładne okoliczności jego śmierci, strata Meriwethera Lewisa była z pewnością tragedią, ponieważ Ameryka straciła życie jednego ze swych najbardziej przedsiębiorczych i świadomych umysłów. Choć chwilowo zapomniany, Meriwether Lewis i ekspedycja, której przewodził, znacznie zwiększyły wiedzę wczesnej Republiki na temat ziem za Missisipi i niewątpliwie przyczyniły się do późniejszego trendu ekspansji na zachód.