FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Pramipeksol jest nieergotycznym agonistą dopaminy o wysokiej względnej specyficzności in vitro i pełnej aktywności wewnętrznej w podrodzinie D2 receptorów dopaminowych, wiążąc się z wyższym powinowactwem do podtypów D3 niż do D2 lub D4 receptorów.
Choroba Parkinsona
Dokładny mechanizm działania pramipeksolu jako leku w leczeniu choroby Parkinsona nie jest znany, chociaż uważa się, że jest on związany z jego zdolnością do pobudzania receptorów dopaminowych w prążkowiu. Wniosek ten jest poparty badaniami elektrofizjologicznymi na zwierzętach, które wykazały, że pramipeksol wpływa na szybkość odpalania neuronów w prążkowiu poprzez aktywację receptorów dopaminowych w prążkowiu i w istocie czarnej, miejscu występowania neuronów wysyłających projekcje do prążkowia. Znaczenie wiązania receptorów D3 w chorobie Parkinsona jest nieznane.
Zespół niespokojnych nóg (RLS)
Dokładny mechanizm działania tabletek MIRAPEX w leczeniu RLS jest nieznany. Chociaż patofizjologia RLS jest w dużej mierze nieznana, dowody neurofarmakologiczne sugerują pierwotne zaangażowanie układu dopaminergicznego. Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) sugerują, że w patogenezie RLS może brać udział łagodne, presynaptyczne zaburzenie czynności układu dopaminergicznego w prążkowiu.
Farmakodynamika
Wpływ pramipeksolu na odstęp QT w EKG badano w badaniu klinicznym u 60 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej. Wszyscy uczestnicy badania rozpoczynali leczenie od dawki 0,375 mg pramipeksolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, podawanej raz na dobę, a następnie co 3 dni zwiększali dawkę do 2,25 mg i 4,5 mg na dobę, co stanowiło szybsze tempo miareczkowania niż zalecane w etykiecie. Nie zaobserwowano wpływu na średni odstęp QT związanego z dawką lub ekspozycją; jednak w badaniu nie przeprowadzono prawidłowej oceny czułości testu. Wpływ pramipeksolu na odstępy QTc przy większych ekspozycjach osiągnięty albo z powodu interakcji lekowych (np, z cymetydyną), zaburzeniami czynności nerek lub przy większych dawkach, nie był systematycznie oceniany.
Ale średnie wartości pozostawały w granicach prawidłowych zakresów referencyjnych przez cały czas trwania badania, skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP), rozkurczowe ciśnienie tętnicze (DBP) i częstość tętna u osób leczonych pramipeksolem ogólnie zwiększyły się podczas szybkiej fazy miareczkowania, odpowiednio o 10 mmHg, 7 mmHg i 10 uderzeń na minutę w porównaniu z placebo. Wyższe wartości SBP, DBP i częstości tętna w porównaniu z placebo utrzymywały się do czasu zmniejszenia dawki pramipeksolu; wartości w ostatnim dniu zmniejszania dawki były na ogół podobne do wartości wyjściowych. Takich efektów nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona, u których miareczkowanie odbywało się zgodnie z zaleceniami podanymi na etykiecie.
Farmakokinetyka
Pramipeksol wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek klinicznych. Jego końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin u młodych zdrowych ochotników i około 12 godzin u ochotników w podeszłym wieku. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2 dni od podania dawki.
Wchłanianie
Pramipeksol jest szybko wchłaniany, osiągając stężenie szczytowe w ciągu około 2 godzin. Bezwzględna biodostępność pramipeksolu jest większa niż 90%, co wskazuje, że jest on dobrze wchłaniany i ulega niewielkiemu metabolizmowi przedukładowemu. Pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania pramipeksolu, chociaż czas maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wydłuża się o około 1 godzinę, gdy lek jest przyjmowany z posiłkiem.
Dystrybucja
Pramipeksol ulega szerokiej dystrybucji, jego objętość dystrybucji wynosi około 500 L (współczynnik zmienności =20%). W około 15% wiąże się z białkami osocza. Pramipeksol ulega dystrybucji do czerwonych krwinek, na co wskazuje stosunek erytrocytów do osocza wynoszący około 2.
Metabolizm
Pramipeksol jest metabolizowany tylko w nieznacznym stopniu (<10%). W ludzkim osoczu lub moczu nie zidentyfikowano żadnego specyficznego aktywnego metabolitu.
Eliminacja
Wydalanie moczu jest główną drogą eliminacji pramipeksolu, z 90% dawki pramipeksolu odzyskanej w moczu, prawie w całości jako niezmieniony lek. Klirens nerkowy pramipeksolu wynosi około 400 ml/min (CV=25%), czyli około trzy razy więcej niż współczynnik filtracji kłębuszkowej. Tak więc pramipeksol jest wydzielany przez kanaliki nerkowe, prawdopodobnie przez układ transportu kationów organicznych.
Farmakokinetyka u szczególnych populacji
Ponieważ leczenie tabletkami MIRAPEX jest rozpoczynane od małej dawki i stopniowo zwiększane w zależności od tolerancji klinicznej w celu uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego, dostosowanie dawki początkowej w zależności od płci, masy ciała, rasy lub wieku nie jest konieczne. Jednakże, niewydolność nerek, która może powodować duże zmniejszenie zdolności eliminacji pramipeksolu, może wymagać dostosowania dawki .
Płeć
Klirens pramipeksolu jest o około 30% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, ale różnica ta może być wyjaśniona przez różnice w masie ciała. Nie ma różnicy w okresie półtrwania między mężczyznami a kobietami.
Wiek
Klirens piramipeksolu zmniejsza się z wiekiem, ponieważ okres półtrwania i klirens są odpowiednio o około 40% dłuższe i 30% mniejsze u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (w wieku poniżej 40 lat). Różnica ta jest najprawdopodobniej spowodowana zmniejszeniem czynności nerek wraz z wiekiem, ponieważ klirens pramipeksolu jest skorelowany z czynnością nerek, mierzoną klirensem kreatyniny.
Rasa
Nie stwierdzono różnic rasowych w metabolizmie i eliminacji.
Pacjenci z chorobą Parkinsona
Porównanie danych z różnych badań sugeruje, że klirens pramipeksolu może być zmniejszony o około 30% u pacjentów z chorobą Parkinsona w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w podeszłym wieku. Przyczyną tej różnicy wydaje się być zmniejszona czynność nerek u pacjentów z chorobą Parkinsona, co może być związane z ich gorszym ogólnym stanem zdrowia. Farmakokinetyka pramipeksolu była porównywalna u pacjentów z wczesną i zaawansowaną chorobą Parkinsona.
Pacjenci z zespołem niespokojnych nóg
Porównanie danych z różnych badań sugeruje, że profil farmakokinetyczny pramipeksolu podawanego raz na dobę u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg jest podobny do profilu farmakokinetycznego pramipeksolu u zdrowych ochotników.
Niewydolność wątroby
Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę pramipeksolu nie został oceniony. Ponieważ około 90% odzyskanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na eliminację pramipeksolu.
Niedobory czynności nerek
Klirens pramipeksolu był o około 75% mniejszy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny około 20 mL/min) i o około 60% mniejszy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny około 40 mL/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, klirens pramipeksolu dobrze koreluje z klirensem kreatyniny. Dlatego klirens kreatyniny może być stosowany jako wskaźnik stopnia zmniejszenia klirensu pramipeksolu.
Interakcje lekowe
Karbidopa/Lewodopa
Karbidopa/lewodopa nie miała wpływu na farmakokinetykę pramipeksolu u zdrowych ochotników (N=10). Pramipeksol nie zmieniał stopnia wchłaniania (AUC) ani eliminacji karbidopy/lewodopy, chociaż powodował zwiększenie Cmax lewodopy o około 40% i zmniejszenie Tmax z 2,5 do 0,5 godziny.
Selegilina
W grupie zdrowych ochotników (N=11), selegilina nie miała wpływu na farmakokinetykę pramipeksolu.
Amantadyna
Populacyjne analizy farmakokinetyczne sugerują, że amantadyna może nieznacznie zmniejszać doustny klirens pramipeksolu.
Cymetydyna
Cymetydyna, znany inhibitor nerkowego wydzielania kanalikowego zasad organicznych przez układ transportu kationowego, powodowała 50% zwiększenie AUC pramipeksolu i 40% wydłużenie okresu półtrwania (N=12).
Probenecyd
Probenecyd, znany inhibitor nerkowego wydzielania kanalikowego kwasów organicznych przez anionowy transporter, nie wpływał w sposób zauważalny na farmakokinetykę pramipeksolu (N=12).
Inne leki eliminowane przez wydzielanie nerkowe
Populacyjna analiza farmakokinetyczna sugeruje, że jednoczesne podawanie leków, które są wydzielane przez układ transportu kationowego (np, cymetydyna, ranitydyna, diltiazem, triamteren, werapamil, chinidyna i chinina) zmniejsza doustny klirens pramipeksolu o około 20%, podczas gdy leki wydzielane przez anionowy układ transportowy (np. cefalosporyny, penicyliny, indometacyna, hydrochlorotiazyd i chlorpropamid) prawdopodobnie mają niewielki wpływ na doustny klirens pramipeksolu. Inne znane substraty i (lub) inhibitory transportu kationów organicznych (np. cisplatyna i prokainamid) mogą również zmniejszać klirens pramipeksolu.
Inhibitory enzymów cytochromu P450 nie powinny wpływać na eliminację pramipeksolu, ponieważ pramipeksol nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez te enzymy in vivo lub in vitro. Pramipeksol nie hamuje enzymów CYP: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 i CYP3A4. Obserwowano hamowanie CYP2D6 z pozornym Ki wynoszącym 30 μM, co wskazuje, że pramipeksol nie będzie hamował enzymów CYP w stężeniach w osoczu obserwowanych po podaniu dawki klinicznej 4,5 mg/dobę (1,5 mg TID).
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Retinal Pathology In Rats
Zmiany patologiczne (degeneracja i utrata komórek fotoreceptorowych) obserwowano w siatkówce szczurów albinosów w 2-letnim badaniu rakotwórczości pramipeksolu. Zmiany te obserwowano po raz pierwszy w 76. tygodniu i były one zależne od dawki u zwierząt otrzymujących 2 lub 8 mg/kg/dobę (AUC w osoczu równe 2,5 i 12,5 razy większe niż u ludzi przy MRHD). W podobnym badaniu na szczurach z pigmentacją, u których stosowano 2-letnią ekspozycję na pramipeksol w dawce 2 lub 8 mg/kg/dobę, nie obserwowano zwyrodnienia siatkówki. U zwierząt, którym podawano lek, występowało ścieńczenie zewnętrznej warstwy jądrowej siatkówki, które było tylko nieznacznie większe (na podstawie analizy morfometrycznej) niż obserwowane u szczurów kontrolnych.
Badania porównawcze wykazały, że pramipeksol zmniejszał szybkość zrzucania tarczek z fotoreceptorowych komórek pręcikowych siatkówki u szczurów albinosów, co było związane ze zwiększoną wrażliwością na szkodliwe działanie światła. W badaniu porównawczym, zwyrodnienie i utrata komórek fotoreceptorowych wystąpiły u szczurów albinosów po 13 tygodniach leczenia pramipeksolem w dawce 25 mg/kg/dobę (54 razy więcej niż MRHD w mg/m2 ) i stałym oświetleniem (100 luksów), ale nie u szczurów pigmentowanych narażonych na tę samą dawkę i większe natężenie światła (500 luksów). Dlatego uważa się, że siatkówka szczurów albinosów jest wyjątkowo wrażliwa na szkodliwe działanie pramipeksolu i światła. Podobne zmiany w siatkówce nie wystąpiły w 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy albinosów, którym podawano dawki 0,3, 2 lub 10 mg/kg/dobę (0,3, 2,2 i 11 razy większe od MRHD w przeliczeniu na mg/m2). Ocena siatkówek małp, którym podawano pramipeksol w dawce 0,1, 0,5 lub 2,0 mg/kg/dobę (0,4, 2,2 i 8,6 razy więcej niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2 ) przez 12 miesięcy oraz małp miniaturowych, którym podawano pramipeksol w dawce 0,3, 1 lub 5 mg/kg/dobę przez 13 tygodni, również nie wykazała żadnych zmian.
Potencjalne znaczenie tego działania u ludzi nie zostało ustalone, ale nie można go lekceważyć, ponieważ zaburzenie mechanizmu, który jest powszechnie obecny u kręgowców (tj, zrzucanie krążków).
Wzmocnione zmiany proliferacyjne tkanki włóknistej i kostnej u myszy
Zwiększona częstość występowania zmian proliferacyjnych tkanki włóknistej i kostnej wystąpiła w kościach udowych samic myszy, którym przez 2 lata podawano 0,3, 2,0 lub 10 mg/kg/dobę (0,3, 2,2 i 11-krotność MRHD w mg/m2). Podobnych zmian nie obserwowano u samców myszy lub szczurów i małp obu płci, którym przewlekle podawano pramipeksol. Znaczenie tej zmiany dla ludzi nie jest znane.
Badania kliniczne
Definicja choroby Parkinsona
Skuteczność tabletek MIRAPEX w leczeniu choroby Parkinsona oceniano w wielonarodowym programie rozwoju leków, składającym się z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badań. Trzy z nich przeprowadzono u pacjentów z wczesną postacią choroby Parkinsona, którzy nie otrzymywali jednocześnie lewodopy, a cztery przeprowadzono u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy otrzymywali jednocześnie lewodopę. Spośród tych siedmiu badań, trzy badania dostarczają najbardziej przekonujących dowodów na skuteczność pramipeksolu w leczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy otrzymywali i nie otrzymywali jednocześnie lewodopy. Dwa z tych trzech badań obejmowały pacjentów z wczesną postacią choroby Parkinsona (nieotrzymujących lewodopy), a jedno z nich obejmowało pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, otrzymujących maksymalne tolerowane dawki lewodopy.
We wszystkich badaniach jako pierwszorzędową miarę oceny wyników zastosowano Ujednoliconą Skalę Oceny Choroby Parkinsona (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) lub jedną lub więcej jej podczęści. UPDRS jest czteroczęściową, wielopunktową skalą oceny przeznaczoną do oceny stanu psychicznego (część I), czynności życia codziennego (ADL) (część II), sprawności ruchowej (część III) i powikłań terapii (część IV).
Część II UPDRS zawiera 13 pytań dotyczących ADL, które są oceniane w skali od 0 (norma) do 4 (maksymalne nasilenie), co daje maksymalny (najgorszy) wynik 52. Część III UPDRS zawiera 27 pytań (dla 14 pozycji) i jest punktowana w sposób opisany dla części II. Jest ona przeznaczona do oceny nasilenia kardynalnych objawów ruchowych u pacjentów z chorobą Parkinsona (np, drżenie, sztywność, bradykinezja, niestabilność postawy, itp.), punktowane dla różnych regionów ciała, a maksymalny (najgorszy) wynik wynosi 108.
Badania nad pacjentami z wczesną chorobą Parkinsona
Pacjenci (N=599) w dwóch badaniach nad wczesną chorobą Parkinsona mieli średni czas trwania choroby wynoszący 2 lata, ograniczoną lub żadną wcześniejszą ekspozycję na lewodopę (generalnie żadnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy) i nie doświadczali zjawiska „on-off” i dyskinez charakterystycznych dla późniejszych etapów choroby.
Jedno z dwóch wczesnych badań dotyczących choroby Parkinsona (N=335) było badaniem równoległym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, składającym się z 7-tygodniowego okresu zwiększania dawki i 6-miesięcznego okresu podtrzymującego. Pacjenci mogli przyjmować selegilinę, leki przeciwcholinergiczne lub oba te leki, ale nie mogli przyjmować produktów lewodopy ani amantadyny. Pacjenci byli randomizowani do tabletek MIRAPEX lub placebo. Pacjenci leczeni tabletkami MIRAPEX mieli początkową dawkę dobową 0,375 mg i byli miareczkowani do maksymalnie tolerowanej dawki, ale nie wyższej niż 4,5 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. Pod koniec 6-miesięcznego okresu utrzymywania, średnia poprawa od linii podstawowej w całkowitej punktacji UPDRS część II (ADL) wynosiła 1,9 w grupie otrzymującej tabletki MIRAPEX i -0,4 w grupie placebo, różnica ta była statystycznie istotna. Średnia poprawa od linii podstawowej w zakresie całkowitej liczby punktów w części III UPDRS wynosiła 5,0 w grupie otrzymującej tabletki MIRAPEX i -0,8 w grupie placebo, co również było różnicą istotną statystycznie. Istotną statystycznie różnicę pomiędzy grupami na korzyść tabletek MIRAPEX zaobserwowano począwszy od 2. tygodnia w części II UPDRS (maksymalna dawka 0,75 mg/dobę) i w 3. tygodniu w części III UPDRS (maksymalna dawka 1,5 mg/dobę).
Drugie badanie wczesnej choroby Parkinsona (N=264) było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, równoległym badaniem składającym się z 6-tygodniowego okresu eskalacji dawki i 4-tygodniowego okresu podtrzymującego. Pacjenci mogli przyjmować selegilinę, leki przeciwcholinergiczne, amantadynę lub dowolną kombinację tych leków, ale nie mogli przyjmować produktów lewodopy. Pacjenci byli randomizowani do 1 z 4 stałych dawek tabletek MIRAPEX (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg lub 6,0 mg na dobę) lub placebo. Pod koniec 4-tygodniowego okresu podtrzymującego, średnia poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji w skali UPDRS część II wynosiła 1,8 u pacjentów leczonych tabletkami MIRAPEX, niezależnie od przydzielonej grupy dawek, oraz 0,3 u pacjentów otrzymujących placebo. Średnia poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w części III UPDRS wynosiła 4,2 u pacjentów leczonych tabletkami MIRAPEX i 0,6 u pacjentów otrzymujących placebo. Nie wykazano zależności dawka-odpowiedź. Różnice między leczeniem w obu częściach UPDRS były statystycznie istotne na korzyść tabletek MIRAPEX dla wszystkich dawek.
Nie wykryto różnic w skuteczności w zależności od wieku lub płci. Zbyt mało było pacjentów rasy innej niż kaukaska, aby ocenić wpływ rasy. Pacjenci otrzymujący selegilinę lub leki przeciwcholinergiczne mieli odpowiedź podobną do pacjentów nie otrzymujących tych leków.
Badania u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona
W badaniu dotyczącym zaawansowanej choroby Parkinsona, podstawowymi ocenami były UPDRS i dzienniczki, które określały ilości czasu „włączonego” i „wyłączonego”.
Pacjenci w badaniu dotyczącym zaawansowanej choroby Parkinsona (N=360) mieli średni czas trwania choroby 9 lat, byli narażeni na lewodopę przez długi okres czasu (średnio 8 lat), podczas badania stosowali jednocześnie lewodopę i mieli okresy „włączania” i „wyłączania”.
Badanie dotyczące zaawansowanej choroby Parkinsona było badaniem równoległym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, składającym się z 7-tygodniowego okresu zwiększania dawki i 6-miesięcznego okresu podtrzymującego. Wszyscy pacjenci byli leczeni jednocześnie lewodopą i mogli być dodatkowo leczeni selegiliną, lekami antycholinergicznymi, amantadyną lub jakąkolwiek kombinacją. Pacjenci leczeni tabletkami MIRAPEX mieli dawkę początkową 0,375 mg/dobę i byli miareczkowani do maksymalnie tolerowanej dawki, ale nie większej niż 4,5 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych. W wybranych momentach podczas 6-miesięcznego okresu podtrzymującego pacjenci byli proszeni o zapisywanie ilości czasu „wyłączenia”, „włączenia” lub „włączenia z dyskinezą” na dzień przez kilka kolejnych dni. Pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia, średnia poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji UPDRS część II wynosiła 2,7 w grupie leczonej tabletkami MIRAPEX i 0,5 w grupie placebo, co stanowiło różnicę istotną statystycznie. Średnia poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w części III UPDRS wynosiła 5,6 w grupie leczonej tabletkami MIRAPEX i 2,8 w grupie placebo, co stanowiło różnicę istotną statystycznie. Istotną statystycznie różnicę między grupami na korzyść tabletek MIRAPEX zaobserwowano w 3. tygodniu w części II UPDRS (maksymalna dawka 1,5 mg/dobę) i w 2. tygodniu w części III UPDRS (maksymalna dawka 0,75 mg/dobę). Podczas tego badania dopuszczalne było zmniejszenie dawki lewodopy w przypadku wystąpienia dyskinez (lub omamów); zmniejszenie dawki lewodopy wystąpiło u 76% pacjentów leczonych tabletkami MIRAPEX w porównaniu z 54% pacjentów otrzymujących placebo. Średnio, dawkę lewodopy zmniejszono o 27%.
Średnia liczba godzin „wolnych” od pracy w ciągu doby w okresie podstawowym wynosiła 6 godzin w obu grupach leczenia. W trakcie całego badania pacjenci leczeni tabletkami MIRAPEX mieli średnio 4 „wyłączone” godziny na dobę, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo nadal doświadczali 6 „wyłączonych” godzin na dobę.
Nie wykryto różnic w skuteczności w zależności od wieku lub płci. Zbyt mało było pacjentów rasy innej niż biała, aby ocenić wpływ rasy.
Zespół niespokojnych nóg
Skuteczność tabletek MIRAPEX w leczeniu RLS oceniano w międzynarodowym programie rozwoju leków, składającym się z 4 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań. Program ten obejmował około 1000 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RLS; pacjenci z RLS wtórnym do innych schorzeń (np. ciąża, niewydolność nerek, niedokrwistość) zostali wykluczeni. Wszystkim pacjentom podawano tabletki MIRAPEX (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, lub 0,75 mg) lub placebo raz dziennie 2-3 godziny przed snem. We wszystkich 4 badaniach, średni czas trwania RLS wynosił 4,6 roku (zakres od 0 do 56 lat), średni wiek wynosił około 55 lat (zakres od 18 do 81 lat), a około 66,6% stanowiły kobiety.
Kluczowymi kryteriami diagnostycznymi RLS są: chęć poruszania nogami, której zwykle towarzyszą lub są spowodowane przez nieprzyjemne i nieprzyjemne odczucia w nogach; objawy zaczynają się lub nasilają podczas okresów odpoczynku lub bezczynności, takich jak leżenie lub siedzenie; objawy są częściowo lub całkowicie łagodzone przez ruch, taki jak chodzenie lub rozciąganie, co najmniej tak długo, jak długo trwa dana czynność; objawy są gorsze lub występują tylko wieczorem lub w nocy. Trudności z zasypianiem mogą być często związane z objawami RLS.
Dwie miary wyników zastosowane do oceny efektu leczenia to Międzynarodowa Skala Oceny RLS (International RLS Rating Scale, IRLS Scale) oraz ocena CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement). Skala IRLS zawiera 10 pozycji zaprojektowanych w celu oceny nasilenia objawów czuciowych i ruchowych, zaburzeń snu, senności w ciągu dnia, wpływu na czynności życia codziennego i nastrój związany z RLS. Zakres punktacji wynosi od 0 do 40, gdzie 0 oznacza brak objawów RLS, a 40 najbardziej nasilone objawy. CGI-I jest przeznaczony do oceny postępu klinicznego (globalnej poprawy) w 7-punktowej skali.
W badaniu 1, stałe dawki tabletek MIRAPEX porównywano z placebo w badaniu trwającym 12 tygodni. Łącznie 344 pacjentów zostało równo randomizowanych do 4 grup leczenia. Pacjenci leczeni tabletkami MIRAPEX (n=254) otrzymywali dawkę początkową 0,125 mg/dobę i byli miareczkowani do jednej z trzech randomizowanych dawek (0,25, 0,5, 0,75 mg/dobę) w pierwszych trzech tygodniach badania. Średnią poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku w skali IRLS oraz odsetek osób z odpowiedzią CGI-I dla każdej z grup leczonych tabletkami MIRAPEX w porównaniu z placebo podsumowano w Tabeli 8. Wszystkie grupy leczenia osiągnęły statystycznie istotną przewagę w porównaniu z placebo dla obu punktów końcowych. Nie było wyraźnych dowodów na zależność dawka-odpowiedź w 3 randomizowanych grupach dawkowania.
Tabela 8 Średnie zmiany od linii podstawowej do tygodnia 12 w punktacji IRLS i CGI-I (badanie 1)
| MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Total | Placebo | |
| No. Patients | 88 | 79 | 87 | 254 | 85 |
| IRLS score | -13.1 | -13.4 | -14.4 | -13,6 | -9,4 |
| CGI-I responders* | 74,7% | 67,9% | 72,9% | 72,0% | 51.2% |
| *CGI-I responders = „znacznie poprawiło się” i „bardzo się poprawiło” | |||||
Badanie 2 było randomizowanym badaniem z wycofaniem, zaprojektowane w celu wykazania trwałej skuteczności pramipeksolu w leczeniu RLS po okresie sześciu miesięcy. Pacjenci z RLS, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie tabletkami MIRAPEX w poprzedzającej 6-miesięcznej fazie leczenia otwartego (definiowanej jako uzyskanie oceny CGI-I „bardzo duża poprawa” lub „duża poprawa” w porównaniu z wartością wyjściową i punktacji IRLS 15 lub poniżej), byli randomizowani do otrzymywania albo kontynuacji aktywnego leczenia (n=78) albo placebo (n=69) przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był czas do niepowodzenia leczenia, zdefiniowany jako pogorszenie w skali CGI-I wraz z całkowitym wynikiem w skali IRLS powyżej 15.
W przypadku pacjentów, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne otwarte leczenie tabletkami MIRAPEX, podanie placebo doprowadziło do szybkiego pogorszenia ich stanu ogólnego i powrotu objawów RLS. Pod koniec 12-tygodniowego okresu obserwacji, 85% pacjentów, którym podawano placebo, zakończyło leczenie niepowodzeniem, w porównaniu z 21% pacjentów, którym podawano pramipeksol ze ślepą próbą, co stanowiło różnicę wysoce istotną statystycznie. Większość niepowodzeń leczenia wystąpiła w ciągu 10 dni od randomizacji. Dla pacjentów poddanych randomizacji, rozkład dawek był następujący: 7 w dawce 0,125 mg, 44 w dawce 0,25 mg, 47 w dawce 0,5 mg i 49 w dawce 0,75 mg.
Badanie 3 było 6-tygodniowym badaniem, porównującym elastyczną dawkę tabletek MIRAPEX z placebo. W tym badaniu, 345 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 2:1 do tabletek MIRAPEX lub placebo. Średnia poprawa od linii podstawowej w całkowitym wyniku skali IRLS wynosiła -12 dla pacjentów leczonych MIRAPEXEM i -6 dla pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów z odpowiedzią CGI-I wynosił 63% dla pacjentów leczonych produktem MIRAPEX i 32% dla pacjentów otrzymujących placebo. Różnice pomiędzy grupami były istotne statystycznie dla obu wskaźników wyników. Dla pacjentów randomizowanych do stosowania tabletek MIRAPEX, rozkład osiągniętych dawek wynosił: 35 na 0,125 mg, 51 na 0,25 mg, 65 na 0,5 mg i 69 na 0,75 mg.
Badanie 4 było 3-tygodniowym badaniem, porównującym 4 stałe dawki tabletek MIRAPEX, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg i 0,75 mg, z placebo. Około 20 pacjentów zostało randomizowanych do każdej z 5 grup dawkowania. Średnia poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku skali IRLS oraz procent osób, które uzyskały odpowiedź CGI-I dla każdej z grup leczenia tabletkami MIRAPEX w porównaniu z placebo są podsumowane w Tabeli 9. W tym badaniu, grupa otrzymująca dawkę 0,125 mg nie różniła się istotnie od placebo. Średnio, grupa przyjmująca dawkę 0,5 mg działała lepiej niż grupa przyjmująca dawkę 0,25 mg, ale nie było różnicy między grupami przyjmującymi dawki 0,5 mg i 0,75 mg.
Tabela 9 Średnie zmiany wyniku IRLS i CGI- I w okresie od linii podstawowej do tygodnia 3 (badanie 4)
Tabela 9 Średnie zmiany wyniku IRLS i CGI- I od linii podstawowej do tygodnia 3 (badanie 4)I (badanie 4)
| MIRAPEX 0.125 mg | MIRAPEX 0,25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Total | Placebo | |
| No. Patients | 21 | 22 | 22 | 21 | 86 | 21 |
| IRLS score | -11.7 | -15.3 | -17.6 | -15,2 | -15,0 | -6,2 |
| CGI-I responders* | 61,9% | 68,2% | 86,4% | 85.7% | 75,6% | 42.9% |
| *CGI-I responders = „znacznie poprawiło się” i „bardzo się poprawiło” | ||||||
Nie wykryto różnic w skuteczności w zależności od wieku lub płci. Było zbyt mało pacjentów innych niż kaukascy, aby ocenić wpływ rasy.