Heading

Dyskusja

Aminokwasy, produkty trawienia endogennych i egzogennych białek, są degradowane przez wątrobową transaminację i oksydacyjną deaminację w celu wytworzenia amoniaku, który jest następnie przekształcany do mocznika i wydalany przez nerki. Każde zaburzenie tego cyklu wydalania azotu (ryc. 2) może potencjalnie spowodować hiperamonemię i zespół kliniczny encefalopatii.

Po pierwsze, cykl może nie być w stanie poradzić sobie z normalnym obciążeniem azotem (na przykład defekt specyficznego enzymu lub niewydolność komórek wątroby skutkująca słabą funkcją wątroby); po drugie, mimo że funkcja wątroby jest prawidłowa, nadmiar azotu (na przykład z krwawienia z przewodu pokarmowego lub odprowadzenia moczu) może nadmiernie nasycić zdolności wydalnicze wątroby; lub po trzecie, ładunek azotu może ominąć wątrobę, dostając się bezpośrednio do krążenia systemowego przez shunt portosystemowy. Encefalopatia jest najczęściej spotykana u pacjentów z marskością wątroby, u których problem wynika z połączenia zmniejszonej wydolności z powodu uszkodzenia komórek wątroby i portosystemowego przemieszczenia zwiększonego ładunku azotu.12 Chociaż hiperamonemia jest obecna u większości pacjentów z encefalopatią wątrobową,3 nie zawsze tak jest, a leżąca u jej podstaw neuropatofizjologia pozostaje przedmiotem dalszych badań i dyskusji.24-6 Produkcja fałszywych przekaźników, aktywacja ośrodkowych receptorów kwasu γ-aminomasłowego-benzodiazepinowego przez endogenne ligandy, zmieniony metabolizm mózgu, zaburzona aktywność ATPazy Na+/K+ i niedobór cynku z odkładaniem się manganu w zwojach podstawy zostały zaproponowane jako możliwe czynniki przyczyniające się do rozwoju encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby.2

Niewątrobowe przyczyny hiperamonemii mogą przebiegać z identycznym zespołem klinicznym (tabela 1). Chociaż rzadko, przyczyna leżąca u podstaw hiperamonemii może być odwracalna i potencjalnie uleczalna lub może być wskazana specyficzna terapia uzupełniająca ogólne działania mające na celu zmniejszenie hiperamonemii – dlatego szybkie rozpoznanie może uratować życie.

Pierwszy przypadek miał bardzo nietypową anomalię naczyniową, która zachowywała się inaczej niż klasyczna zakrzepica żyły wrotnej, zarówno radiologicznie, jak i klinicznie. Żaden przepływ przez żyłę wrotną nie był widziany na angiografii krezki, kontrast zamiast tego przechodził przez znacznie powiększoną żyłę krezkową dolną, aby utworzyć duży dolny mezorektalny shunt z żyłami odbytniczymi i krążeniem systemowym – dlatego pomimo normalnej funkcji wątroby, znaczny ładunek białka wchłonięty do krezkowego zaopatrzenia w krew po krwotoku z przewodu pokarmowego, został przeniesiony bezpośrednio do krążenia systemowego, przez żyłę główną dolną, powodując hiperamonemię. Przyczyna tej anomalii naczyniowej jest przedmiotem spekulacji. Najczęstszą przyczyną nieobecnej żyły wrotnej jest zakrzepica żyły wrotnej przy urodzeniu, wtórna do infekcji.7 Zazwyczaj, jeśli nie doszło do rekanalizacji, skutkuje to powstaniem naczyń pobocznych w rejonie żyły wrotnej, które w tym przypadku nie były obecne. Wrodzony brak żyły wrotnej8 lub wrodzone zapalenie trzustki mogą również tłumaczyć niektóre z wyników badań radiologicznych. Powstanie tak dużej żyły krezkowej dolnej może sprzyjać pierwotnej malformacji naczyniowej, chociaż w takim przypadku można by oczekiwać obecności innych wrodzonych anomalii.8 Sytuacja ta różni się od zewnątrzwątrobowego przemieszczenia, które występuje, zwykle poprzez wiele naczyń bocznych, w przewlekłej chorobie wątroby związanej z nadciśnieniem wrotnym lub z jatrogennym przemieszczeniem portosystemowym, chociaż hiperamonemia wynika z tego samego mechanizmu ominięcia wątroby.

Hyperamonemia powstająca jako metaboliczne powikłanie operacji mającej na celu wytworzenie moczowodu jest dobrze poznana.9-11 Dłuższy odcinek jelita wystawiony na działanie moczu może wyjaśniać, dlaczego powikłanie to pojawia się częściej po ureterosigmoidostomii niż po zespoleniu krętniczo-kątniczym.12 Amoniak powstaje w świetle jelita grubego, w wyniku bakteryjnej degradacji dużych ilości związków azotowych wydalanych z moczem. Produkcja jest nasilona przez obecność Gram ujemnych pałeczek wytwarzających ureazę.1314 Ponieważ przewód odprowadzający zachowuje odpływ żylny, amoniak przekracza ścianę okrężnicy i jest wchłaniany do krążenia wrotnego. U większości pacjentów z prawidłową czynnością wątroby nadmiar amoniaku jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego – poprzez cykl mocznikowy (ryc. 3). Jednak hiperamonemia wystarczająca do wystąpienia encefalopatii może wystąpić nawet u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.15 Zwiększona produkcja amoniaku, wystarczająca do nadmiernego wysycenia wątrobowych dróg wydalniczych – na przykład w wyniku działania bakterii rozkładających mocznik lub opóźnionego tranzytu przez jelito grube; bezpośrednia dyfuzja amoniaku do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby (przez żyły hemoroidalne po odprowadzeniu moczu lub żyły biodrowe wewnętrzne w przypadku pęcherza neurogennego); i zmniejszona aktywność metaboliczna u bezobjawowych kobiet heterozygotycznych dla niedoboru transkarbamylazy ornitynowej16 zostały zaproponowane jako możliwe mechanizmy wyjaśniające tę obserwację u pacjentów, którzy przeszli procedury zmiany kierunku.

Wrodzone błędy metabolizmu podkreślają istotną rolę cyklu mocznikowego (ryc. 3) w wydalaniu amoniaku.4 Z powodu przerwania syntezy mocznika dochodzi do hiperamonemii, wraz z nagromadzeniem innych pośredników metabolicznych, zależnych od punktu, w którym szlak biochemiczny jest zablokowany. Niedobór transkarbamylazy ornitynowej jest najczęstszym z tych dziedzicznych zaburzeń i wyróżnia się wysokim poziomem kwasu orotowego w moczu, pojawiającym się w wyniku przekierowania fosforanu karbamoilu przez cytozolowy szlak syntezy pirymidyny.4 Większość dotkniętych tą chorobą mężczyzn pojawia się w okresie noworodkowym, a śmierć nie jest rzadkością przed ukończeniem 1 roku życia. Istnieje jednak wiele doniesień na temat niedoboru transkarbamylazy ornityny u starszych dzieci lub dorosłych, w tym zarówno u homozygotycznych mężczyzn, jak i heterozygotycznych kobiet.17-20 W tej ostatniej grupie aktywność enzymu transkarbamylazy ornityny może się znacznie różnić, a objawy często występują w okresach stresu fizjologicznego – na przykład podczas porodu, po operacji lub w czasie chorób infekcyjnych. U starszych pacjentów istnieje zwiększone prawdopodobieństwo zgonu w momencie zgłoszenia, często z powodu opóźnień w rozpoznaniu.21 W większości przypadków hiperamonemia występuje bez dowodów na istotne zaburzenia czynności wątroby.41820

Objawy kliniczne hiperamonemii są bardzo zmienne i często epizodyczne. Subtelne zmiany osobowości, dezorientacja, drażliwość, ataksja lub zaburzenia widzenia mogą być wczesnymi objawami. Alternatywnymi objawami są wymioty, senność i hiperwentylacja. Wczesne rozpoznanie jest często trudne i z tego powodu przypadki zgłaszają się do wielu specjalistów i mogą pozostać nierozpoznane. Nieleczona hiperamonemia może prowadzić do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego, drgawek, śpiączki, a w końcu do śmierci. Szczególną uwagę należy zwrócić na to, czy w rodzinie występowały wcześniejsze epizody lub historia podobnych objawów. Rozpoznanie w wywiadzie czynników, które mogą predysponować do hiperamonemii (tabela 1) może również pomóc we wczesnym rozpoznaniu.

Rutynowo wykonywane badania są często nieprzydatne, a pomiar stężenia amoniaku we krwi jest kluczem do wczesnego rozpoznania. Chociaż wartości większe niż 150 μmol/l są zwykle obserwowane u pacjentów z encefalopatią, poziom amoniaku we krwi nie zawsze koreluje z klinicznym stopniem encefalopatii. Interpretacja wyniku powinna zatem uwzględniać stan kliniczny pacjenta, jak również wyniki innych badań, w tym pełnego przesiewowego badania metabolicznego, jeśli podejrzewa się dziedziczny błąd metabolizmu. Niehemolizowane, heparynizowane próbki żylne przetwarzane szybko w laboratorium dają optymalne wyniki, pozwalając uniknąć niedokładności spowodowanych przechowywaniem próbki. Wiarygodne pomiary przy użyciu systemu elektrod jonoselektywnych lub zautomatyzowanej metody enzymatycznej są dostępne w większości laboratoriów biochemicznych.22 Stężenie amoniaku we krwi może być następnie wykorzystane do monitorowania odpowiedzi na leczenie po ustaleniu rozpoznania hiperamonemii, przy czym poprawa stanu klinicznego zwykle idzie w parze ze zmniejszeniem stężenia. Pomocne jest badanie podstawowej funkcji wątroby lub towarzyszących zaburzeń kwasowo-zasadowych, na przykład zasadowicy hiperchloremicznej u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu. Badanie elektroencefalograficzne może sugerować rozlane zapalenie mózgu lub wykazywać cechy aktywności padaczkowej. Tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny mózgu mogą ujawnić obrzęk mózgu, chociaż nie jest to stały wynik.911Puchnięcie astrocytów, z wysokim stężeniem glutaminy w astrocytach, widoczne w eksperymentalnej hiperamonemii, może działać osmotycznie w celu wytworzenia obrzęku mózgu. Odnotowano również podwyższone stężenie glutaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym.4

Ustalenie podstawowej przyczyny jest istotne w zapobieganiu dalszym epizodom i planowaniu ostatecznych procedur w celu odwrócenia czynników sprawczych. Taka interwencja jest potencjalnie lecznicza. Podczas badań diagnostycznych stosuje się ogólne środki mające na celu zmniejszenie hiperamonemii, podobnie jak w przypadku encefalopatii wątrobowej. Krótkotrwałe ograniczenie białka w diecie lub zastąpienie zwierzęcych źródeł białka roślinnymi oraz zastosowanie niewchłanialnych disacharydów, na przykład laktulozy i laktilolu (działających poprzez osmotyczne działanie katarktyczne), zmniejsza dietetyczny i endogenny ładunek azotu w świetle jelita.2 Endogenny rozpad białek może być dalej tłumiony przez wysokie doustne spożycie węglowodanów lub zastosowanie dożylnej 10% do 20% dekstrozy z insuliną, w razie potrzeby, w celu kontrolowania stężenia glukozy we krwi. Leczenie antybiotykami, na przykład neomycyną lub metronidazolem, może być szczególnie skuteczne w przypadku podejrzenia zakażenia bakteriami rozszczepiającymi mocznik. Odpowiednia opieka wspomagająca, w tym wentylacja w przypadku wystąpienia śpiączki, jest niezbędna, aby zapewnić czas na wyjaśnienie patofizjologii leżącej u podstaw choroby. U pacjentów z niedoborem transkarbamylazy ornitynowej korzystne może być zastosowanie benzoesanu sodu. Podany doustnie lub dożylnie jest wydalany w postaci sprzężonego z glicyną kwasu hipurowego, co zwiększa wydalanie azotu. Skuteczny może być również fenylooctan sodu.4 W przypadkach opornych na leczenie skuteczna okazała się hemodializa.21 Należy zachować ostrożność w przypadku pacjenta z hiperamonemią, u którego występują napady drgawkowe wtórne do podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, ponieważ niektóre leki przeciwpadaczkowe, na przykład walproinian sodu, mogą pogarszać hiperamonemię i najlepiej ich unikać.23

Zidentyfikowanie podstawowej przyczyny genetycznej ma istotne implikacje. W przypadku zidentyfikowania przypadku niedoboru transkarbamylazy ornitynowej, badania przesiewowe pozwalają na wykrycie w rodowodzie rodzinnym mężczyzn dotkniętych chorobą i kobiet będących nosicielami. Allopurynol powoduje większe niż normalnie wydalanie kwasu orotowego i orotydyny z moczem u kobiet będących nosicielkami i stanowi podstawę tańszego, akceptowalnego biochemicznego testu heterozygotyczności; może on jednak nie zidentyfikować niektórych nosicieli. Można również zastosować oznaczenia enzymatyczne wykonywane na próbkach biopsji wątroby, analizę sprzężeń lub poszukiwanie specyficznych mutacji w genie transkarbamylazy ornitynowej na chromosomie X.4 Po rozpoznaniu, postacie chorób cyklu mocznikowego o późnym początku charakteryzują się lepszym rokowaniem – głównie ze względu na rozpoczęcie działań zapobiegawczych i wcześniejsze rozpoznanie zaostrzeń. Leczenie podtrzymujące pomiędzy epizodami encefalopatii polega na ograniczeniu białka w diecie i rzadko występuje potrzeba stosowania benzoesanu sodu.