Recent Data Pertaining to Statins
Czy jako kardiolodzy powinniśmy myśleć o monitorowaniu CRP w prewencji wtórnej? Są to już pacjenci wysokiego ryzyka; czy pomiar CRP przynosi dodatkowe korzyści? W styczniu tego roku ukazały się 2 nowe prace, które naprawdę dodały nową, ważną perspektywę do tego pytania.
W ramach badania PROVE IT/TIMI 22 przeprowadziliśmy wstępnie określoną analizę, aby ustalić, jaką część korzyści z terapii statyną można przypisać redukcji LDL, a jaką redukcji CRP. Zbadaliśmy osiągnięte wartości LDL i CRP w ciągu 30 dni, aby umożliwić ustąpienie ostrej fazy CRP i dać statynom czas na ustabilizowanie wpływu na LDL. Po 30 dniach, jak dobrze udało się przewidzieć zdarzenia? Osoby, u których stężenie LDL spadło poniżej 70 mg/dl, a tak było w przypadku około 50% pacjentów, miały niższy wskaźnik zdarzeń. Ale jest też druga strona tej historii. Pięćdziesiąt procent pacjentów miało CRP poniżej 2 mg/L, a 50% powyżej 2 mg/L w ciągu 30 dni, i te poziomy były tak samo predykcyjne dla późniejszych zdarzeń. Czy to są ci sami pacjenci, czy inni? Byliśmy całkiem pewni, że będą to różni pacjenci, ponieważ we wszystkich wcześniejszych pracach nie było praktycznie żadnego związku między LDL i CRP, ani żadnego związku między zmianą LDL i zmianą CRP. To jest dokładnie to, co znaleźliśmy. Tylko 3% wariancji w CRP pacjentów można przewidzieć na podstawie ich LDL. Co więc się stanie, jeśli CRP spadnie, ale LDL nie? Stwierdziliśmy około 50% redukcję liczby zdarzeń w tej populacji. Co się stanie, jeśli LDL obniży się? Czy obniżenie CRP daje więcej korzyści? Prosta odpowiedź na to pytanie brzmi: tak. U około 25% pacjentów nie tylko udało się obniżyć stężenie LDL poniżej 70 mg/dl, ale również CRP poniżej 2 mg/l, a jako grupa pacjenci ci osiągnęli znacznie lepsze wyniki pod względem długoterminowego przeżycia wolnego od zdarzeń. Co więcej, jeśli CRP spadło jeszcze bardziej, do poziomu poniżej 1 mg/l, częstość występowania zdarzeń była jeszcze niższa.
Wartość predykcyjna hsCRP utrzymuje się nawet po skorygowaniu o wiek, płeć, palenie tytoniu, cukrzycę, nadciśnienie, otyłość, szczytową aktywność kinazy kreatynowej, klasę Killipa, wczesną rewaskularyzację i HDL; nic się nie zmienia. Nawet po tych korektach CRP pozostaje silnym predyktorem wyników. Pozostaje jednak zasadnicze pytanie. Czy chodzi o lek, czy o poziom? Przeciętnie im silniejsza statyna, tym większa redukcja CRP, ale u poszczególnych pacjentów jest to odpowiedź bardzo zmienna.
W badaniu PROVE IT/TIMI 22 szczególnie interesujące jest to, że jeśli stężenie LDL wynosiło poniżej 70 mg/dl, a CRP poniżej 2 mg/l, przeżywalność była taka sama niezależnie od stosowanego leku. To samo dotyczyło osób z LDL poniżej 70 i wysokim CRP, a także osób z LDL powyżej 70 i wysokim lub niskim CRP. Innymi słowy, znaczenie miał nie tyle lek, co to, czy pacjentom udało się osiągnąć „podwójny cel”, jakim jest obniżenie zarówno stężenia LDL, jak i CRP. Osiągnięcie tych podwójnych celów wydaje się być ważniejsze niż sposób, w jaki się je osiąga. Kiedy dostosowaliśmy się tylko do tych 2 czynników – LDL i CRP, które zostały osiągnięte – i ponownie przeanalizowaliśmy ogólną korzyść w badaniu PROVE IT atorwastatyny 80 mg w porównaniu z pravastatyną 40 mg, iloraz szans wyniósł 1,00; nie było żadnej różnicy.
Dane REVERSAL pojawiły się jednocześnie; te same leki były stosowane, w tych samych dawkach, u stabilnych pacjentów, patrząc na wewnątrznaczyniowe pomiary ultrasonograficzne objętości blaszki miażdżycowej. Wyniki te również nie wykazały związku między zmianą LDL a zmianą CRP, zarówno w przypadku pravastatyny, jak i atorwastatyny. Gdy LDL obniża się, szukamy spowolnienia postępu choroby. W miarę obniżania się CRP również obserwuje się spowolnienie postępu choroby z pewną różnicą – mianowicie, kiedy CRP znacznie się obniża, objętość miażdżycy zaczyna spadać poniżej linii zerowej. Badacze REVERSAL przeprowadzili podobną analizę stratyfikacyjną, jak ta, którą przeprowadziliśmy w badaniu PROVE IT/TIMI 22, zwracając uwagę na to, czy pacjenci kończyli leczenie powyżej czy poniżej mediany poziomów LDL i CRP. Gdy poziom LDL i CRP nie spadł poniżej mediany, nastąpiła progresja o 8 mm3. Gdy tylko poziom LDL spadł poniżej mediany, progresja była mniejsza. Kiedy tylko CRP spadło w dół, nastąpił pewien regres. A kiedy oba spadały, regresja była większa.
Wynika z tych 2 badań, że pacjenci leczeni statynami, którzy osiągają niskie poziomy CRP, mają lepsze wyniki kliniczne przy wszystkich poziomach osiągniętego LDL. Najlepsze wyniki kliniczne uzyskuje się wśród pacjentów leczonych statyną, którzy osiągają podwójny cel: LDL poniżej 70 mg/dl i CRP poniżej 2 mg/dl. Dotyczy to pacjentów leczonych statynami; nie wiemy, czy jest to prawdą w przypadku pacjentów przyjmujących inne klasy leków. Zależność między osiągniętym stężeniem LDL i osiągniętym stężeniem CRP jest bardzo zmienna u poszczególnych pacjentów i nie można jej przewidzieć na podstawie danych klinicznych. Dlatego też strategie optymalnego i skutecznego przepisywania statyn w celu zmniejszenia ryzyka mogą wymagać pomiaru i monitorowania CRP dokładnie w taki sam sposób, w jaki mierzymy i monitorujemy LDL.
Badanie JUPITER idzie dalej, przyglądając się pacjentom w ramach prewencji pierwotnej, którzy normalnie nie kwalifikują się do stosowania statyn: pozornie zdrowym osobom z LDL poniżej 130 i CRP powyżej 2. Randomizujemy tych pacjentów do rosuwastatyny lub placebo i analizujemy twarde kliniczne punkty końcowe po 3 do 4 latach u 15 000 pacjentów.