DISCUSSION
Charakterystyka pacjentów i nowotworów w naszej serii jest ogólnie zgodna z poprzednimi badaniami.5-7,9-11 Angiosarcoma występował w starszej populacji pacjentów, w różnych lokalizacjach anatomicznych i ze znacznym odsetkiem choroby przerzutowej w momencie prezentacji (32%). Zgodnie z innymi doniesieniami, pięcioletnie OS wynosiło 40%. Czynniki nowotworowe mające istotny negatywny wpływ na wyniki w naszej serii obejmowały chorobę przerzutową w momencie rozpoznania, lokalizację guza w trzewiach/głębokich tkankach miękkich, wielkość guza i obecność martwicy.
Zgodnie z innymi publikacjami, częstość występowania angiosarcoma związanego z napromienianiem w naszej serii wynosiła 17%.10,11 W porównaniu do sporadycznych angiosarcomas, związek z wcześniejszym napromienianiem nie korelował z przeżyciem. Jednak mediana OS chorych z naczyniakomięsakiem piersi po napromienianiu była znacznie lepsza w porównaniu z innymi lokalizacjami i wydawała się korzystniejsza niż w poprzednio opisywanych seriach Marchala i wsp. (15,5 miesiąca), Billingsa i wsp. (33,5 miesiąca), Fury’ego i wsp. (31 miesięcy) lub w ostatnim przeglądzie bazy danych SEER przeprowadzonym przez Mery’ego i wsp. (35 miesięcy).3,7,21,22 Nasze obserwacje są zgodne z obserwacjami Brenna i wsp. Mediana czasu pomiędzy napromienianiem a rozpoznaniem naczyniakomięsaka po napromienianiu w naszej serii wynosiła 9 lat. U jednego pacjenta skórny mięsak naczynioruchowy wystąpił cztery lata po pierwotnej radioterapii z powodu wcześniejszego raka piersi, co podkreśla potrzebę klinicznego podejrzenia choroby nawet podczas wczesnej radioterapii.24
Obecne wytyczne konsensusu American Joint Committee on Cancer i College of American Pathologists nie zalecają klasyfikacji mięsaków naczynioruchowych, ponieważ konwencjonalne schematy klasyfikacji słabo korelują z rokowaniem.25 Wartość predykcyjna poszczególnych parametrów histologicznych, takich jak morfologia nabłonka, martwica, architektura naczyń i stopień jądrowy, była badana w przeszłości w serii skórnych naczyniakomięsaków piersi po napromienianiu, bez wykazania związku z niekorzystnym wynikiem.22 Następnie Deyrup i współpracownicy, w serii sporadycznych skórnych naczyniakomięsaków, stwierdzili, że morfologia epitelioidalna i martwica wiązały się z gorszym rokowaniem.26 Ostatnio Shon i wsp. zbadali bardziej globalnie znaczenie prognostyczne wzoru architektonicznego naczyń.20 W swojej serii 98 angiosarcomas z różnych miejsc autorzy zaobserwowali znaczącą korelację między architekturą naczyń a lepszym przeżyciem. W naszej serii, wazoformatywny wzór architektoniczny był związany z potrojeniem mediany OS (33 miesiące w porównaniu z 10 miesiącami w przypadku architektury nie wazoformatywnej). Nie osiągnęło to jednak znamienności statystycznej (P = 0,32). Jednym z możliwych wyjaśnień braku statystycznie istotnego związku jest liczba przypadków dostępnych do oceny wzorca histologicznego (N = 66). Innym potencjalnym wyjaśnieniem jest względna nadreprezentacja cech jądrowych wysokiego stopnia w grupie guzów wazoformatywnych, jak pokazano na Figurze 1B. Co więcej, około jedna trzecia naczynioruchowych angiosarcomas w naszej serii miała martwicę. Tak więc, w przeciwieństwie do badania Shon et al, nasze dane wydają się być przechylone w kierunku mniej zróżnicowanych guzów, w którym to przypadku sam wzór wazoformatywny może nie być prognostyczny. Martwica guza w naszej serii była predyktorem gorszego wyniku klinicznego, co jest zgodne z danymi dotyczącymi guzów skórnych przedstawionymi przez Deyrup i wsp. i zostało również zgłoszone w poprzedniej serii niewyselekcjonowanych naczyniakomięsaków z różnych miejsc.10 Morfologia nabłonkowata, cecha zgłaszana jako negatywny czynnik prognostyczny w kilku seriach, była związana z gorszym przeżyciem w naszej serii (mediana OS 10 miesięcy w porównaniu z 28 miesiącami dla guzów nienabłonkowatych).11 Podobnie jak w przypadku architektury naczyniopochodnej, nie osiągnęło to jednak istotności statystycznej (P = 0.14), co można przypisać, przynajmniej częściowo, stosunkowo małej liczbie próbek nabłonkowatych (N = 15).
Operacja była wyraźnie korzystna, gdy brano pod uwagę całą kohortę lub pacjentów z chorobą zlokalizowaną. Przydatność chirurgii mikrograficznej Mohsa w leczeniu mięsaka naczyniopochodnego nie została zbadana prospektywnie, a badania retrospektywne ograniczone do pojedynczych przypadków i małych serii wykazują zmienne powodzenie.27-29 Istnieje znaczna debata dotycząca wskazań do chirurgii Mohsa w guzach tkanek miękkich, a w szczególności w mięsaku naczyniopochodnym, biorąc pod uwagę skłonność do wieloogniskowego wzrostu i notoryczne trudności w uzyskaniu ujemnych marginesów.13 Chociaż nasze doświadczenie jest również ograniczone przez małą liczbę chorych, nie stwierdziliśmy różnicy w przeżyciu między pacjentami, którzy przeszli operację Mohsa w porównaniu z szerokim wycięciem miejscowym w przypadku zmian podatnych na leczenie.
Promieniowanie wykazało tendencję do korzyści w całej kohorcie. Jednak brak korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z chorobą zlokalizowaną przemawia za wnioskiem, że korzyści w zakresie przeżycia wynikające z radioterapii obserwowane w tej populacji odzwierciedlają, w całości lub w części, zrozumiałe nieproporcjonalne stosowanie radioterapii u pacjentów z (korzystniejszą) chorobą zlokalizowaną. Mała liczba niepowodzeń miejscowych w najbardziej istotnej klinicznie podgrupie – pacjentów z chorobą zlokalizowaną, którzy zostali poddani resekcji onkologicznej – ogranicza możliwość oceny wpływu radioterapii na kontrolę miejscową w sposób istotny statystycznie. W związku z tym wnioski dotyczące terapeutycznych zalet (neo)adjuwantowej radioterapii muszą być formułowane z dużą ostrożnością. Niemniej jednak zaobserwowane bezwzględne zmniejszenie odsetka niepowodzeń miejscowych (31% vs. 41%) i wydłużenie czasu do wystąpienia niepowodzenia miejscowego (mediana 10 miesięcy vs. 4 miesiące) u napromienianych chorych z chorobą zlokalizowaną i poddanych resekcji onkologicznej wskazuje na potencjalne korzyści radioterapii w zakresie kontroli miejscowej w tej rzadkiej chorobie, co sugerowano już wcześniej i wymaga rygorystycznego potwierdzenia w większych kohortach.
Żadne badanie III fazy specyficzne dla angiosarcoma nie wykazało korzyści w zakresie OS przy zastosowaniu terapii systemowej w tej rzadkiej chorobie. Zidentyfikowano jednak czynniki aktywne. Od czasu opublikowania wyników badania klinicznego ANGIOTAX wzrosło zastosowanie paklitakselu w leczeniu mięsaka naczyniowego.15 Poprzednie badania wykazały wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w przypadku mięsaka naczyniowego skóry głowy leczonego paklitakselem, a także aktywność w chorobie przerzutowej.7,14,16,30 W naszej serii paklitaksel był najczęściej stosowanym lekiem chemioterapeutycznym. Co więcej, u chorych z przerzutami leczonych chemioterapią obserwowano trend w kierunku korzyści w zakresie OS. Ponownie, należy zachować ostrożność w wyciąganiu nieograniczonych wniosków dotyczących korzyści terapeutycznych wynikających z leczenia systemowego. Jednomiesięczna mediana przeżycia chorych z przerzutami, którzy nie otrzymali chemioterapii, stwarza duże prawdopodobieństwo, że u kilku z tych chorych stan sprawności był tak zły, że systemowa terapia cytotoksyczna nie byłaby tolerowana. Konieczne są wieloinstytucjonalne wysiłki w celu prospektywnego określenia roli terapii systemowej w leczeniu tej choroby.
Wpływ biologicznie ukierunkowanych środków nie mógł być oceniony w tej kohorcie, chociaż jest to aktywny obszar badań klinicznych. Największą uwagę zwrócono na leki ukierunkowane na szlak czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor, VEGF) ze względu na śródbłonkowe zróżnicowanie naczyniakomięsaka. Agulnik i współpracownicy przedstawili niedawno wyniki badania II fazy z zastosowaniem monoterapii bevacizumabem u pacjentów z nieresekcyjnym mięsakiem naczyniopochodnym lub nabłonkowatym hemangioendothelioma.17 To przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na VEGF spowodowało częściową odpowiedź u 2 z 23 i stabilną chorobę u 11 z 23 ocenianych pacjentów z mięsakiem naczyniopochodnym. Podobnie Francuska Grupa ds. Mięsaków (GSF/GETO) przedstawiła niedawno wyniki badania II fazy oceniającego sorafenib w zaawansowanym mięsaku naczyniowym.18 Sorafenib, wielocelowy inhibitor kinazy tyrozynowej o działaniu skierowanym przeciwko receptorom VEGF, spowodował 23-procentowy odsetek odpowiedzi u chorych leczonych wcześniej chemioterapią cytotoksyczną. Nie zaobserwowano natomiast odpowiedzi u chorych poddanych chemioterapii. Badania kliniczne inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora VEGF (sunitynib, sorafenib i pazopanib) w niewyselekcjonowanych mięsakach tkanek miękkich z przerzutami są trudniejsze do interpretacji w odniesieniu do aktywności w naczyniakomięsaku z kilku powodów, w tym ograniczonej reprezentacji tego rzadkiego nowotworu. Jednakże, w ujęciu globalnym, badania te wspierają umiarkowaną aktywność antagonizmu VEGF w tej chorobie.31-35
Podsumowując, nasza seria reprezentuje dużą, współczesną serię pacjentów z mięsakiem naczyniowym z jednej instytucji. Nasze dane potwierdzają znaczenie prognostyczne martwicy guza i w dużej mierze wspierają znaczenie rygorystycznej oceny architektury i morfologii naczyniakomięsaka. Ta seria potwierdza chirurgiczną resekcję jako główną metodę leczenia, jeśli jest to możliwe. Chociaż radioterapia wydawała się przynosić korzyści w zakresie przeżycia w naszej kohorcie pacjentów, dalsza analiza sugeruje, że wynikało to z klinicznie odpowiedniej tendencji w wykorzystaniu promieniowania. Radioterapia może przynosić korzyści w zakresie kontroli miejscowej, ale wymaga to potwierdzenia w większych kohortach. Chemioterapia wydaje się przynosić korzyści pacjentom z chorobą przerzutową. Łącznie, te obserwacje zdecydowanie sugerują, że pacjenci z angiosarcoma odniosą korzyści z wielodyscyplinarnego leczenia przez zespoły z szeroką wiedzą w zakresie badań patologicznych i chirurgicznych, radioterapii i leczenia systemowego tego rzadkiego nowotworu złośliwego. Ogólnie słabe wyniki po obecnie dostępnych interwencjach, szczególnie w przypadku pacjentów z chorobą przerzutową, wymagają pilnego poszukiwania nowych metod leczenia.
Jak wynika z wyników OS obserwowanych w przypadku radioterapii, niniejsze badanie jest ograniczone dobrze opisanymi ograniczeniami retrospektywnych przeglądów, w tym, przede wszystkim, stronniczością doboru pacjentów i lekarzy. Dodatkowo, wydłużone ramy czasowe wymagane do zidentyfikowania ponad 80 pacjentów z angiosarcoma podnoszą możliwość zależnych od czasu zmian w inscenizacji i terapii. Niemniej jednak, duże analizy retrospektywne, takie jak ta, służą krytycznej potrzebie określenia najlepszych strategii w badaniu patologicznym i leczeniu tej rzadkiej choroby, w przypadku której brakuje prospektywnie zdefiniowanych wytycznych.