Wprowadzenie
Migrena i napięciowy ból głowy są najczęstszymi pierwotnymi zaburzeniami bólu głowy, które dotykają 80% ludzi na całym świecie.1 Globalne oszacowanie częstości występowania migrenowego bólu głowy wykazało, że migrena dotyka 1 na 10 osób na całym świecie.2 Występuje u 6% mężczyzn i 18% kobiet, a szczyt zachorowań przypada na wiek od 25 do 55 lat.3 W analizie systematycznej przeprowadzonej w 2015 r. na potrzeby badania Global Burden of Disease (GBD) uznano, że migrenowy ból głowy jest drugim co do wielkości czynnikiem powodującym utratę lat życia skorygowanych niesprawnością (DALYs) wśród wszystkich zaburzeń neurologicznych.4
Ataki migreny charakteryzują się tym, że są umiarkowane do ciężkich, pulsujące, jednostronne, związane z nudnościami, wymiotami, fonofobią i fotofobią. Atak trwa zwykle od kilku godzin do 2-3 dni.5 Około 25% pacjentów z migreną odczuwa aurę, która jest przejściowym zaburzeniem funkcji wzrokowych, czuciowych, językowych lub ruchowych, poprzedzającym atak migreny. Migrenowy ból głowy jest spowodowany uwalnianiem mediatorów zapalnych wytwarzających ból wokół nerwów czaszkowych i naczyń krwionośnych. Takie mediatory indukują dysfunkcję mięśni gładkich naczyń.6,7
Możliwości leczenia migreny pozostają niezadowalające z powodu zgłaszanego braku skuteczności i znaczących działań niepożądanych. Dlatego też, wysiłki w celu zidentyfikowania bardziej skutecznej i dobrze tolerowanej terapii zapobiegającej migrenie pozostają pilne.8
W ostatnich latach, niedobór witaminy D został zgłoszony jako globalny problem zdrowia publicznego. Prevalence of vitamin D deficiency ranged between 30% and 50% in normal populations.9,10 Despite high sun exposure in middle eastern countries, these countries are considered among the highly prevalent areas for vitamin D deficiency in the world.11
There is strong evidence supporting an association between vitamin D deficiency and chronic pain.12 Much concern was directed towards the presence of a possible relationship between vitamin D and migraine.13
There is strong evidence supporting an association between vitamin D deficiency and chronic pain.13-15 Stwierdzono, że witamina D odgrywa rolę w szlakach zaangażowanych w patogenezę migreny, w tym uwrażliwienie na ból, zapalenie i dysfunkcję układu odpornościowego.16,17 Na poziomie molekularnym Motaghi i wsp. wykazali, że polimorfizmy genu receptora witaminy D (VDR) mogą zwiększać ryzyko rozwoju migreny bez aury.18
Cel pracy
Celem pracy było zbadanie różnic w stężeniu 25-hydroksywitaminy D (25(OH) vit D) w surowicy krwi pomiędzy pacjentami z migrenowym bólem głowy a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Celami drugorzędowymi było określenie różnic w charakterystyce bólu głowy w zależności od statusu witaminy D oraz korelacja poziomu 25(OH)-witaminy D w surowicy z czasem trwania, częstością i nasileniem napadów migrenowego bólu głowy.
Materiały i metody
Projekt badania
Prezentowane badanie jest badaniem typu case-control. Przeprowadzono je na 40 pacjentach, u których rozpoznano migrenowy ból głowy z aurą lub bez aury oraz 40 zdrowych osobach z grupy kontrolnej. Pacjenci zostali zrekrutowani w okresie od października 2017 do października 2018 z poradni neurologicznej i poradni leczenia bólu w Szpitalu Uniwersyteckim Beni-Suef, Egipt. Uzyskano pisemną świadomą zgodę od każdego uczestnika tego badania lub od rodzica lub opiekuna prawnego dla uczestników poniżej 18 roku życia. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną na Wydziale Medycyny Uniwersytetu Beni-Suef w Egipcie. Numer referencyjny komitetu to FWA00015574.
Kryteria włączenia
Wybrani pacjenci spełniali kryteria rozpoznania migrenowego bólu głowy w oparciu o kryteria diagnostyczne International Classification of Headache Disorders-II (ICHD-II).7 Wiek wybranych pacjentów mieścił się w przedziale od 15 do 55 lat.
Kryteria wykluczenia
Pacjenci z grupy migrenowej zostali wykluczeni z badania, jeśli mieli wtórny ból głowy, obustronny obrzęk brodawkowaty lub obraz rezonansu magnetycznego (MRI) wykazujący strukturalne zmiany w mózgu. Pacjenci z historią współistniejących chorób medycznych lub metabolicznych, o których wiadomo, że mogą wpływać na poziom witaminy D, takich jak choroby zakaźne, choroby wątroby lub nerek, choroby przewodu pokarmowego, nowotwory, sarkoidoza lub gruźlica, również zostali wykluczeni. Uczestnicy w obu grupach zostali wykluczeni z badania, jeśli w ciągu ostatnich 3 miesięcy spożywali suplementy witaminy D (w dowolnej dawce); lub jeśli przyjmowali leki, które mogą wpływać na poziom witaminy D w surowicy, takie jak glikokortykoidy, diuretyki tiazydowe lub statyny. Z badania wykluczono również kobiety w ciąży.
Uczestnicy badania zostali poddani następującym badaniom
Badanie historii choroby
Częstotliwość ataków bólu głowy/miesiąc, czas trwania ataków bólu głowy, obecność aury, nudności/wymioty, fonofobia/fotofobia, objawy autonomiczne, allodynia i oporność na leki.
Ocena migreny
Test Wpływu Bólu Głowy-6 (HIT-6)
Składa się z sześciu pozycji: ból, funkcjonowanie w roli, funkcjonowanie społeczne, witalność, niepokój psychologiczny i funkcjonowanie poznawcze. Pacjent musi odpowiedzieć na każde z sześciu pytań, używając jednej z następujących pięciu odpowiedzi: „zawsze”, „bardzo często”, „czasami”, „rzadko” lub „nigdy”. Całkowity wynik HIT-6 mieści się w przedziale od 36 do 78, gdzie wyższy wynik testu wskazuje na większy wpływ migrenowego bólu głowy na codzienne czynności.19,20
Skala nasilenia migreny (MIGSEV)
Służy do oceny nasilenia migreny. Zawiera następujące elementy: nudności, tolerancja, niepełnosprawność w codziennych czynnościach i natężenie bólu. Kategoryzuje pacjentów w zależności od nasilenia bólu głowy na trzy grupy: łagodną, umiarkowaną i ciężką.21
Ocena laboratoryjna
Wczesnym rankiem na czczo (5 mL) próbki krwi żylnej pobrano od wszystkich badanych w 6 mL zwykłych probówkach, a następnie odwirowano w ciągu 30 minut od pobrania. Próbki surowicy zamrożono w temperaturze -20°C. Uznano, że 25-hydroksywitamina D w surowicy jest najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem oceny statusu witaminy D, dlatego też oznaczano ją metodą ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) przy użyciu aparatu Stat Fax 303Plus. Zakres pomiarowy wynosił 5-120 ng/mL. Wyniki stężenia witaminy D w surowicy sklasyfikowano jako niedobór lub niewydolność (stężenie witaminy D w surowicy<30 ng/mL) oraz wystarczalność (stężenie witaminy D w surowicy≥30 ng/mL).
Metody statystyczne
Obliczenia liczebności próby dokonano przy użyciu oprogramowania G*Power w wersji 3.1.9.2 na podstawie badania pilotażowego przeprowadzonego przed niniejszym badaniem. Prawdopodobieństwo błędu typu I (α) wynosiło 5%, a moc (1-β) 80%. Dla uzyskania istotności statystycznej wymagana była łączna liczba 80 uczestników (40 pacjentów i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku i płci). Dane zostały zakodowane i wprowadzone przy użyciu: pakietu statystycznego dla nauk społecznych w wersji 18 (SPSS v 18). Test t-Studenta dla prób niezależnych zastosowano do porównania średnich zmiennych ilościowych w grupie chorych na migrenę i w grupie kontrolnej. Test Chi-kwadrat zastosowano do porównania danych kategorycznych w grupie chorych na migrenę i w grupie kontrolnej, a także u chorych na migrenę z prawidłowym poziomem witaminy D i u chorych z jej niedoborem. Do określenia stopnia zależności między stężeniem 25(OH)-witaminy D w surowicy a czasem trwania napadu migreny w godzinach, częstością napadów/miesiąc, skalą MIGSEV i skalą HIT-6 wykorzystano współczynnik korelacji Pearsona (r). Wartość prawdopodobieństwa/istotności (P-value) ≥0,05 nie jest istotna statystycznie, a <0,05 jest istotna statystycznie.
Wyniki
Średni wiek pacjentów w grupie migrenowej (n=40) wynosił 32,18±7,47 lat, natomiast średni wiek osób w grupie kontrolnej (n=40) wynosił 28,8±8,25 lat. W grupie migrenowej 30% (n=12) pacjentów stanowili mężczyźni, a 70% (n=28) kobiety, natomiast w grupie kontrolnej 35% (n=14) badanych stanowili mężczyźni, a 65% (n=26) kobiety. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy obiema grupami ani pod względem wieku (P-value=0,059) ani płci (P-value=0,633) (Tabela 1).
 |
Tabela 1 Dane demograficzne pacjentów i grup grupy kontrolnej |
Charakterystyka kliniczna migreny dotycząca czasu trwania ataku w godz, częstość ataków/miesiąc, stronę migreny, aurę, fonofobię/fotofobię, objawy autonomiczne, allodynię, oporność na leki, skalę MIGSEV i skalę HIT-6 przedstawiono w tabelach 2 i 3.
Średnia wartość stężenia 25(OH)-witaminy D w surowicy pacjentów z grupy migrenowej (n=40) wynosiła 32,11±18,93 ng/mL, natomiast średnia wartość stężenia 25(OH)-witaminy D w surowicy osób z grupy kontrolnej (n=40) wynosiła 41,86±17,52 ng/mL. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę pomiędzy obiema grupami (P-value=0,019) (Tabela 4). W grupie migrenowej 35% pacjentów (n=14) miało prawidłowy poziom witaminy D (≥30 ng/mL), a 65% (n=26) miało niedobór witaminy D (<30 ng/mL), natomiast w grupie kontrolnej 70% (n=28) badanych miało prawidłowy poziom witaminy D (≥30 ng/mL), a 30% (n=12) miało niedobór witaminy D (<30 ng/mL). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę pomiędzy obiema grupami (P-value =0,002) (Tabela 5).
 |
Tabela 2 Charakterystyka kliniczna Charakterystyka kliniczna migreny w grupie pacjentów |
 |
Tabela 3 Skale do oceny migreny w grupie pacjentów. do oceny migreny w grupie pacjentów |
 |
Tabela 4 25(OH)-.witaminy D u chorych na migrenę i w grupie kontrolnej |
 |
Tabela 5 Częstość występowania niedoboru witaminy D u pacjentów z migreną i grupie kontrolnej |
Pacjentów z migreną i grupę kontrolną stratyfikowano według stężenia 25(OH)- witaminy D w surowicy na osoby z ciężką postacią choroby.witaminy D w surowicy na osoby z ciężkim niedoborem witaminy D (<12 ng/mL), osoby z łagodnym niedoborem witaminy D (12-24 ng/mL) oraz osoby z optymalnym poziomem witaminy D (≥25 ng/mL). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę pomiędzy pacjentami z migreną a osobami z grupy kontrolnej (P-value =0,023) (Tabela 6, Rycina 1).
 |
Tabela 6 Stratyfikacja pacjentów z migreną i kontroli według 25(OH)- witaminy D w surowicy |
Tabela 6.witaminy D w surowicy |
 |
Rysunek 1 Stratyfikacja pacjentów z migreną i osób z grupy kontrolnej w zależności od stężenia 25(OH)-witaminy D w surowicy. |
Występowała statystycznie istotna różnica pomiędzy pacjentami z migreną z prawidłowym poziomem witaminy D a pacjentami z jej niedoborem w zakresie obecności aury (χ2=3,913, P-value=0,048, Odds ratio=4.28, 95% CI=0,963-19,007), fonfobii/fotofobii (χ2=6,593, P-value=0,01, Odds ratio=6, 95% CI=1,445-24,919), objawów autonomicznych (χ2=5.358, P-value=0.021, Odds ratio=9.533, 95% CI=1.08-84.139), allodynia (χ2=3.956, P-value=0.047, Odds ratio=4, 95% CI=0.983-16,271), oraz oporność na leki (χ2=3,913, P-value=0,048, Odds ratio=4,28, 95% CI=0,963-19,007) (Tabela 7).
 |
Tabela 7 Wpływ niedoboru wit. Wpływ niedoboru witaminy D na charakterystykę kliniczną migreny |
Zaobserwowano istotną statystycznie ujemną korelację pomiędzy stężeniem 25(OH)- witaminy D w surowicy a czasem trwania napadu u pacjentów z migreną.witaminą D w surowicy a czasem trwania ataku w godzinach (współczynnik r=-0.552, P-value ˂0.001), częstością ataków/miesiąc (r coefficient=-0,629, P-value ˂0,001), skalą MIGSEV (r coefficient=-0,492, P-value=0,001) i skalą HIT-6 (r coefficient=-0,506, P-value=0,001) (Tabela 8).
 |
Tabela 8 Korelacja pomiędzy stężeniem 25(OH)- witaminy D w surowicy a charakterystyką kliniczną pacjentów.witaminą D w surowicy krwi a charakterystyką kliniczną migreny |
Dyskusja
Rola witaminy D jest ostatnio dyskutowana jako kluczowy czynnik w chorobach układu nerwowo-naczyniowego.22,23 Związek przyczynowy między niedoborem witaminy D a migrenowym bólem głowy pozostaje nieznany głównie ze względu na niewielką liczbę badań, sprzeczne wyniki i brak dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających korzystne efekty suplementacji witaminy D w migrenowym bólu głowy.24
Celem pracy było zbadanie różnic w stężeniu 25(OH)-witaminy D w surowicy krwi między pacjentami z migrenowym bólem głowy a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Celem drugorzędowym było określenie różnic w charakterystyce bólu głowy w zależności od statusu witaminy D oraz korelacja poziomu 25 (OH)-witaminy D w surowicy z czasem trwania, częstotliwością i ciężkością ataków migrenowego bólu głowy.
Prezentowane badanie wykazało, że pacjenci z migrenowym bólem głowy mieli istotnie niższy poziom 25(OH)-witaminy D w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono istotnie częstsze występowanie aury, fonofobii/fotofobii, objawów autonomicznych, allodynii i oporności na leki u migrenowców z niedoborem witaminy D niż u tych z prawidłowym poziomem witaminy D. Stwierdzono istotną statystycznie ujemną korelację między poziomem 25(OH)-witaminy D w surowicy a czasem trwania napadu w godzinach, częstością napadów/miesiąc, skalą MIGSEV i skalą HIT-6.
Wyniki te były zasadniczo zgodne z wynikami wielu ostatnich badań. Wheeler odnotował znaczący spadek poziomu witaminy D w surowicy krwi u pacjentów z przewlekłą migreną w porównaniu z grupą kontrolną. W swoim badaniu wykazał, że 14,8% pacjentów z przewlekłą migreną miało poziom witaminy D w surowicy poniżej 20 ng/mL, a 25,9% pacjentów miało poziom witaminy D w surowicy pomiędzy 20 a 30 ng/mL.13Dodatkowo Togha i wsp. stwierdzili, że poziom witaminy D w surowicy krwi pomiędzy 50 a 100 ng/mL był związany z 80-83% mniejszym prawdopodobieństwem wystąpienia migrenowego bólu głowy niż u osób z poziomem 25(OH)D w surowicy krwi poniżej 20 ng/mL.25
Przypadek dwóch pacjentek z migreną menstruacyjną cierpiących na niedobór witaminy D został opisany. Dzięki przyjmowaniu witaminy D (1600-1200 IU dziennie) przez 2 miesiące leczenia, u obu pacjentek nastąpiło znaczące zmniejszenie częstości napadów migrenowych bólów głowy.15Inne badanie przeprowadzono na pacjentkach po menopauzie z migreną i niedoborem witaminy D. Po suplementacji witaminą D nastąpiło istotne zmniejszenie częstości i czasu trwania napadów migrenowego bólu głowy.14
Podobne wyniki uzyskali Gazerani i wsp. którzy stwierdzili, że pacjenci z migreną przyjmujący suplementację witaminą D wykazali istotne zmniejszenie częstości i czasu trwania napadów migrenowego bólu głowy w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Jednak nasilenie migreny, progi bólu ciśnienia i objawy związane z migreną, tj. aura, nudności, foto/phonophobia, i allodynia, nie wykazały znaczący wzór zmiany w czasie dla obu grup (witamina D kontra i placebo).26
W przeciwieństwie do naszych ustaleń, Zandifar i wsp. nie ujawniają żadnego związku między poziomem witaminy D w osoczu i ciężkości ataków migrenowego bólu głowy. Również poziom witaminy D w osoczu nie różnił się pomiędzy pozycjami MIGSEV.27
Podobnie, badanie przekrojowe przeprowadzone na 11,614 uczestnikach ujawniło nieistotny związek pomiędzy niedoborem witaminy D a migreną. Co zaskakujące, istniał istotny związek między niedoborem witaminy D a niemigrenowym bólem głowy.28
Proponowano różne mechanizmy związku przyczynowego między niedoborem witaminy D a migreną. Jednym z nich był opisywany niski poziom magnezu w surowicy krwi u pacjentów z niedoborem witaminy D. Co ciekawe, wykazano, że istniała dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem 25(OH)-witaminy D i magnezu w surowicy. Wiadomo, że niedobór magnezu odgrywa rolę w patogenezie migreny (zwłaszcza migreny menstruacyjnej). Po uzupełnieniu niedoboru magnezu charakterystyka migrenowych bólów głowy uległa znacznej poprawie.29
Innym wyjaśnieniem obserwowanego związku między niedoborem witaminy D a migreną może być przeciwzapalne działanie witaminy D, które może wpływać na neurozapalenie związane z migreną.30 W wielu badaniach wykazano, że witamina D, na fizjologicznym poziomie, może hamować produkcję cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów-α i interleukina-6.31 Witamina D powoduje również wzrost produkcji cytokiny przeciwzapalnej, interleukiny-10.32
Dodatkowo witamina D, w swojej aktywnej postaci 1,25(OH)2D, może hamować syntezę indukowalnej syntazy tlenku azotu, która generuje tlenek azotu (NO).33 NO stymuluje syntezę i uwalnianie peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) z neuronów zwoju trójdzielnego, co z kolei stymuluje uwalnianie NO. Może to zatem prowadzić do powstania pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego, która może nasilać i podtrzymywać procesy zapalne w obrębie zwoju trójdzielnego. Przyczynia się to do uwrażliwienia nocyceptorów oponowych podczas migreny.34
Połączone razem, te ustalenia mogą wyjaśnić zgłoszony związek między niedoborem witaminy D i migreną, ale dokładny mechanizm leżący u podstaw rzeczywistej roli witaminy D w patogenezie migreny pozostaje do wyjaśnienia.
Dobrze zaprojektowane badania kliniczne powinny być prowadzone na większej liczbie pacjentów i przez dłuższy czas, aby zbadać wpływ korygowania niedoboru witaminy D na charakterystykę, częstotliwość, ciężkość i czas trwania napadów migrenowego bólu głowy. Dalsze badania powinny być również skierowane na zbadanie molekularnych i komórkowych mechanizmów leżących u podstaw wpływu niedoboru witaminy D na zwiększenie prawdopodobieństwa rozwoju aury, fonofobii/fotofobii, objawów autonomicznych, allodynii i oporności na leki u pacjentów z migreną.
Wniosek
Pacjenci z migreną mają znacząco niższe stężenie 25(OH)-witaminy D w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną i to podnosi świadomość potrzeby przesiewowego oznaczania statusu witaminy D u pacjentów z migreną. Częstość występowania aury, fonofobii/fotofobii, objawów autonomicznych, allodynii i oporności na leki była znacząco wyższa u migrenowców z niedoborem witaminy D niż u tych z prawidłowym poziomem witaminy D. Stwierdzono statystycznie istotną ujemną korelację pomiędzy poziomem 25(OH)-witaminy D w surowicy a czasem trwania, częstotliwością i ciężkością napadów migrenowego bólu głowy.