Seretse Khama urodził się 1 lipca 1921 r. w Serowe, w Bechuanalandzie (obecnie Botswana). Jego dziadkiem był Kgosi (Król) Khama III, znany jako Khama Dobry, władca ludu Bangwato. Pod jego rządami i za jego zgodą Bechuanaland znalazł się w XIX wieku pod ochroną brytyjską. Imię Seretse oznacza „glinę, która łączy” i odnosiło się do pojednania po rozłamie między jego ojcem i dziadkiem. W 1925 r. Seretse Khama zastąpił ojca na tronie, ale jego wuj Tshekedi Khama został regentem i opiekunem czteroletniego Kgosiego.
Seretse został wysłany do RPA w celu zdobycia wykształcenia, a w 1944 r. ukończył studia licencjackie w Fort Hare University College. Następnie wyjechał na dalsze studia prawnicze do Anglii, najpierw do Balliol College w Oksfordzie, a następnie do Inner Temple w Londynie. W 1947 r. poznał Ruth Williams, córkę emerytowanego oficera armii. Pobrali się we wrześniu 1948 roku. Wujek Seretse, Tshekedi, kazał mu wrócić do domu, by mógł go zganić za małżeństwo z Białą kobietą. Chciał, by Seretse wziął rozwód, ale Seretse udało się zdobyć przychylność ludzi. Został uznany za Kgosi, a Ruth za jego żonę.
Południowa Afryka nie była gotowa zaakceptować tego faktu na obszarze, który był tak strategicznie położony między nimi a Rodezją, i targowała się z Wielką Brytanią, by nie dopuścić do objęcia wodzostwa przez Seretse. W konsekwencji został on zesłany do Anglii w 1951 roku. Ale pięć lat później nowy minister Commonwealthu postanowił zdystansować Wielką Brytanię od rasistowskiej polityki RPA i Seretse i Ruth zostali wpuszczeni z powrotem do Bechuanalandu, ale tylko jako normalni obywatele. Tutaj próbował swoich sił w hodowli bydła i lokalnej polityce, ale wielu postrzegało go jako osobę nie nadążającą za bieżącymi sprawami. Jego zdrowie, które dokuczało mu już jako dziecku, pogarszało się i w 1960 r. zdiagnozowano u niego cukrzycę. To niepowodzenie nie przeszkodziło mu jednak w politycznym powrocie: wkrótce potem został liderem Partii Demokratycznej Bechuanaland (BDP), która cieszyła się dużym poparciem zarówno postępowych, jak i konserwatywnych kręgów. W 1965 r. BDP wygrała wybory, a Seretse Khama został premierem. W następnym roku Bechuanaland uzyskał niepodległość od Wielkiej Brytanii. Nazwa nowej republiki została zmieniona na Botswana, a Seretse Khama został jej pierwszym prezydentem.
Kraj odziedziczony przez prezydenta Khamę był pełen problemów. W tamtym czasie był to prawdopodobnie najbiedniejszy kraj Afryki, zadłużony u Wielkiej Brytanii i otoczony przez państwa rządzone przez białych. Khama odmówił jednak poddania się ich kontroli, a pod jego rządami gospodarka, administracja i stosunki z innymi państwami Czarnej Afryki zostały naprawione i rozwinięte. Za czasów jego prezydentury Botswana miała najszybciej rozwijającą się gospodarkę na świecie. Był to okres wielu konfliktów społecznych w Afryce, ale Botswana pozostała wolna od wojny i korupcji.
W ostatnich latach życia odegrał ważną rolę w polityce południowoafrykańskiej, kiedy negocjował przyszłość Zimbabwe i Afryki Południowo-Zachodniej/Namibii i rozwinął wizję Afryki Południowej po kolonializmie i postapartheidzie, postrzeganą jako kluczowa część rozwoju Wspólnoty Rozwoju Afryki Południowej, która została od tego czasu założona.
Zdrowie Chamy nadal mu dokuczało. Otrzymywał częste i intensywne leczenie, a 13 lipca 1980 roku zmarł w Gabarone, w Botswanie. Przed śmiercią doczekał jednak uzyskania niepodległości przez Zimbabwe i rozpoczęcia Konferencji Koordynacyjnej Rozwoju Afryki Południowej (SADCC) w kwietniu 1980 roku. 1 lipca (data jego urodzin) obchodzony jest w Botswanie jako święto państwowe, Dzień Sir Seretse Khamy.
Poniżej przedstawiamy poglądy Seretse Khamy na historię, cytowane z przemówienia wygłoszonego na Uniwersytecie Botswany, Lesotho i Suazi w 1970 roku:
„w bardzo pozytywny sposób, aby gardzić sobą i naszymi sposobami życia. Wmówiono nam, że nie mamy przeszłości, o której można by mówić, nie mamy historii, którą można by się pochwalić. Przeszłość, tak dalece jak nas to dotyczyło, była tylko pustką i niczym więcej. Liczyła się tylko teraźniejszość, a my mieliśmy nad nią bardzo małą kontrolę. Wyglądało na to, że czeka nas definitywny okres obcej kurateli, bez nadziei na to, że kiedykolwiek staniemy się własnymi panami. Ostatecznym rezultatem tego wszystkiego było to, że nasza duma z siebie i nasza wiara w siebie zostały mocno podkopane.
Następnym naszym zamiarem powinna być próba odzyskania tego, co możemy z naszej przeszłości. Powinniśmy napisać nasze własne książki historyczne, aby udowodnić, że mieliśmy przeszłość, i że była to przeszłość, która była tak samo warta pisania i uczenia się o niej, jak każda inna. Musimy to zrobić z tego prostego powodu, że naród bez przeszłości jest narodem zagubionym, a naród bez przeszłości jest narodem bez duszy”.