Heading

Analgaminy nukleozydów stanowią klasę leków o dużej aktywności wobec indolentnych nowotworów limfoidalnych, w tym CLL. Do leków tej klasy należą fludarabina, kladrybina i pentostatyna. Fludarabina jest najszerzej badanym z analogów nukleozydów i obecnie najczęściej stosowanym lekiem pierwszego rzutu w CLL.

Należy zauważyć, że wiele badań klinicznych dotyczących CLL dotyczy młodszej populacji, która może tolerować agresywne schematy chemioterapii i osiągać imponujące wyniki.

Różne schematy łączone wykazały poprawę wskaźników odpowiedzi w kilku badaniach randomizowanych, ale również nie wykazały przewagi w zakresie przeżycia. Popularne schematy łączone obejmują następujące elementy:

• Fludarabina, cyklofosfamid i rytuksymab (FCR)
• Pentostatyna, cyklofosfamid, i rytuksymab (PCR)
• Fludarabina, cyklofosfamid i mitoksantron (FCM)
• Cyklofosfamid, winkrystyna, i prednizon (CVP)
• Cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon (CHOP)

Badanie Robaka i wsp. wykazało, że kladrybina lub fludarabina w skojarzeniu z cyklofosfamidem są równie skuteczne we wcześniej nieleczonej, postępującej CLL. Autorzy doszli do wniosku, że kladrybina lub fludarabina i cyklofosfamid są bezpiecznymi schematami pierwszej linii w postępującej CLL, jednak obie kombinacje wykazują niezadowalającą aktywność u chorych z delecją 17p13 (gen TP53).

Połączenie bendamustyny z rytuksymabem cieszy się pewnym ponownym zainteresowaniem. W niemieckim badaniu II fazy, obejmującym 72 chorych leczonych z wyprzedzeniem, całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 59%, a przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) – prawie 15 miesięcy.

Obecnie w centrum uwagi w CLL znajdują się terapie celowane w różnych kombinacjach. Udowodniono już ich przewagę nad chemioimmunoterapią. Obecnie chemioimmunoterapia jest zarezerwowana dla młodych, sprawnych pacjentów z korzystnymi cechami CLL, którzy stanowią mniej niż 10% wszystkich przypadków CLL. Jednak biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (np. zespołów mielodysplastycznych, ostrej białaczki szpikowej), nawet ci pacjenci mogą preferować terapię celowaną.

Bendamustyna

Badanie III fazy porównujące bendamustynę z chlorambucylem u pacjentów nie poddawanych leczeniu, którzy nie byli uznani za kandydatów do bardziej agresywnych schematów, takich jak FCR, nie wykazało poprawy w zakresie przeżycia całkowitego, ale całkowita odpowiedź była większa w przypadku bendamustyny niż chlorambucylu (21% vs 10%), a PFS był dłuższy (21 miesięcy vs 9 miesięcy). Stosowanie bendamustyny nie wpływało na pogorszenie jakości życia.

Alemtuzumab

Alemtuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD52, które zostało zatwierdzone do stosowania w CLL zarówno jako lek pierwszego rzutu, jak i jako lek ratunkowy u pacjentów z chorobą oporną na fludarabinę. Wykazano, że alemtuzumab jest skuteczny w leczeniu CLL z mutacjami p53. Jest to przeciwieństwo rytuksymabu, który nie jest skuteczny w CLL z mutacją p53. Chociaż alemtuzumab jest bardzo skuteczny w oczyszczaniu szpiku kostnego z choroby, wykazuje ograniczoną aktywność w usuwaniu rozległych węzłów chłonnych.

Alemtuzumab wydaje się odgrywać rolę w terapii konsolidacyjnej w celu wyeliminowania minimalnej choroby resztkowej. W jednym z badań u 38% pacjentów leczonych konsolidacją alemtuzumabem po chemioterapii indukcyjnej uzyskano remisję choroby molekularnej. Warto zauważyć, że u trzech pacjentów w tym badaniu rozwinął się chłoniak z dużych komórek B-dodatni na wirusa Epsteina-Barr; dwa z tych chłoniaków ustąpiły samoistnie, a u trzeciego wystąpiła odpowiedź na cydofowir i immunoglobulinę.

Dwa badania II fazy oceniały agresywne leczenie z zastosowaniem CFAR (FCR i alemtuzumab) w CLL wysokiego ryzyka jako leczenie pierwszego rzutu i leczenie ratujące. Chociaż mediana PFS wyniosła 38 miesięcy, a mediana przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w badaniu pierwszej linii, terapia może być interesująca jako schemat pozwalający na uzyskanie całkowitej odpowiedzi w populacji CLL z delecją 17p przed allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych u wybranych pacjentów z doskonałym stanem sprawności.

W leczeniu wstępnym, stosowanym jako leczenie ratujące i porównywanym z FCR, dodanie alemtuzumabu do FCR nie wykazało poprawy PFS ani przeżycia całkowitego. Poważne zakażenia rozwinęły się u 74% pacjentów w pewnym momencie w trakcie lub po zakończeniu leczenia. Niemiecka grupa badawcza CLL przedwcześnie zamknęła badanie III fazy obejmujące konsolidację alemtuzumabem z powodu ciężkich zakażeń w ramieniu alemtuzumabu; jednak nie zaobserwowano tego w innych dotychczasowych badaniach.

Profilaktyka antywirusowa i profilaktyczne stosowanie antybiotyków przeciwko Pneumocystis jiroveci są zalecane u pacjentów otrzymujących alemtuzumab w trakcie leczenia i przez 2-4 miesiące po jego zakończeniu lub do czasu, gdy liczba komórek CD4 przekroczy 250 ×109. Zaleca się również wykonywanie badań w kierunku wirusa cytomegalii (CMV) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w celu monitorowania reaktywacji CMV. W przypadku wykrycia CMV należy przerwać stosowanie alemtuzumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie do czasu, aż CMV stanie się niewykrywalny.

Przegląd bazy danych Cochrane z 2012 roku obejmujący pięć randomizowanych badań kontrolowanych (845 pacjentów) nie wykazał poprawy przeżycia lub PFS, gdy alemtuzumab porównywano z rytuksymabem (2 badania). PFS (ale nie całkowite przeżycie) uległo poprawie, gdy alemtuzumab porównywano z chlorambucilem, za cenę większej liczby zakażeń CMV w ramieniu alemtuzumabu (1 badanie). W dwóch innych analizowanych badaniach alemtuzumab miał przewagę nad brakiem terapii w zakresie przeżycia całkowitego w jednym badaniu, ale jedno z dwóch badań musiało zostać przedwcześnie zamknięte z powodu ciężkich zakażeń w grupie leczmtuzumabu. W związku z tym nadal zalecamy stosowanie alemtuzumabu jedynie u chorych z mutacją p53 (p17) oraz u tych, u których zawiodły schematy oparte na fludarabinie, a nie jako leku pierwszego rzutu ze względu na jego toksyczność.

Przeciwciała monoklonalne

Następujące przeciwciała monoklonalne są zatwierdzone do stosowania w CLL:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Inne opracowywane przeciwciała monoklonalne, które są w trakcie badań w CLL, obejmują hLL1, epratuzumab i lumiliksymab. Pomimo obiecujących wyników w badaniu fazy I/II, badanie fazy III porównujące FCR z lumiliksymabem i bez niego u pacjentów z nawrotową CLL zostało wcześnie przerwane, gdy w analizie okresowej nie wykazano wystarczającej skuteczności połączenia lumiliksymabu z FCR.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), przeciwciało monoklonalne anty-CD20, został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2010 r. do stosowania w CLL opornej na fludarabinę i alemtuzumab. Ofatumumab jest również dopuszczony do stosowania w skojarzeniu z chlorambucylem u nieleczonych pacjentów z CLL, u których terapia oparta na fludarabinie jest nieodpowiednia.

Aprobata została oparta na wynikach wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania z udziałem 447 pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do leczenia opartego na fludarabinie. Mediana PFS wyniosła 22,4 miesiąca w przypadku leczenia skojarzonego ofatumumabem i chlorambucylem vs. 13,1 miesiąca w przypadku monoterapii chlorambucylem (P< 0,001). W styczniu 2016 r. wskazanie do stosowania ofatumumabu zostało rozszerzone o przedłużone leczenie jako pojedynczego leku u pacjentów, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź po co najmniej dwóch liniach leczenia nawracającej lub postępującej CLL.

W sierpniu 2016 roku wskazanie do stosowania ofatumumabu zostało dodatkowo rozszerzone o stosowanie w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem w nawrotowej CLL. Zatwierdzenie opierało się na wynikach międzynarodowego badania COMPLEMENT 2 (N = 365) u pacjentów z nawrotową CLL. PFS w przypadku stosowania ofatumumabu plus fludarabiny i cyklofosfamidu (OFC) wynosił 28,9 miesiąca w porównaniu z 18,8 miesiąca w przypadku stosowania samej fludarabiny i cyklofosfamidu (FC) (P=0,0032). Dodanie ofatumumabu było dobrze tolerowane. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 56,4 miesiąca w ramieniu OFC vs. 45,8 miesiąca w ramieniu FC (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) to kolejne cytolityczne przeciwciało monoklonalne o działaniu ukierunkowanym na CD20. Został on zatwierdzony przez FDA w 2013 roku do stosowania we wcześniej nieleczonej CLL w połączeniu z chlorambucilem. Obinutuzumab jest pierwszym lekiem z oznaczeniem terapii przełomowej, który uzyskał akceptację FDA. Oznaczenie to oznacza, że obinutuzumab ma potencjał, aby zaoferować znaczącą poprawę w stosunku do dostępnych terapii dla pacjentów z poważnymi lub zagrażającymi życiu chorobami.

Zatwierdzenie obinutuzumabu opierało się na wynikach kluczowego badania III fazy z udziałem 356 pacjentów (średni wiek, 73 lata) z wcześniej nieleczoną CLL, w którym mediana PFS była znacząco lepsza u pacjentów, którzy otrzymywali obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem, niż u pacjentów leczonych samym chlorambucylem (23 vs 11,1 miesiąca; P< 0,0001). Wyniki te skutecznie zakończyły stosowanie chlorambucilu jako monoterapii.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) został zatwierdzony w 2018 r. w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL lub chłoniaka z małych limfocytów (SLL) u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 2 wcześniejsze terapie. Zatwierdzenie oparto częściowo na badaniu klinicznym III fazy DUO (n=319), w którym duvelisib zmniejszał ryzyko progresji choroby lub zgonu o 48% w porównaniu z ofatumumabem, a więcej pacjentów odpowiedziało na duvelisib niż na ofatumumab (73,8% vs 45,3%; P < 0,0001 zarówno dla CLL, jak i SLL). Mediana PFS była dłuższa wśród osób leczonych duvelisibem (13,3 vs 9,9 miesiąca; p < 0,0001), w tym u pacjentów z mutacją del(17p) (12,7 vs 9,0 miesiąca; P = 0,0011). Całkowite przeżycie (OS) było podobne pomiędzy 2 kohortami leczenia (P = 0,48).

Terapia skojarzona przeciwciałami monoklonalnymi

W badaniach analizowano połączenie przeciwciał monoklonalnych z chemioterapeutykami. Rytuksymab jako pojedynczy środek wywołał jedynie częściowe odpowiedzi o krótkim czasie trwania, ale był szeroko stosowany w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi (np. fludarabiną). Pacjenci z trisomią 12q mogą wykazywać wyższy poziom ekspresji CD20, co sprawia, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na leki biologiczne skierowane przeciwko CD20.

Wykazano, że fludarabina obniża poziom CD55 i CD59; są to białka zaangażowane w oporność na dopełniacz, a ich utrata zwiększa działanie rytuksymabu. Wykazano, że fludarabina w połączeniu z rytuksymabem daje wyższe wskaźniki remisji klinicznej niż sama fludarabina w badaniach klinicznych. W prospektywnym, jednoramiennym badaniu pacjentów leczonych początkowo fludarabiną i rytuksymabem odnotowano, że mediana całkowitego przeżycia wynosiła 85 miesięcy. Po 5 latach 71% pacjentów żyło, a 27% pozostawało wolnych od choroby.

Połączenie fludarabiny i cyklofosfamidu z rytuksymabem (FCR) daje lepsze wskaźniki odpowiedzi klinicznej niż w przypadku stosowania fludarabiny lub fludarabiny i cyklofosfamidu (FC) w leczeniu ratunkowym u pacjentów z wcześniej leczoną CLL. W badaniu przeprowadzonym przez Robaka i wsp. z udziałem 552 pacjentów z wcześniej leczoną CLL stwierdzono, że po medianie obserwacji wynoszącej 25 miesięcy mediana PFS wynosiła 30,6 miesiąca w przypadku stosowania FCR w porównaniu z 20,6 miesiąca w przypadku FC. Ponadto pacjenci otrzymujący FCR wykazywali istotnie lepsze przeżycie wolne od zdarzeń, odsetek odpowiedzi, odsetek całkowitych odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi oraz czas do rozpoczęcia nowego leczenia CLL lub zgonu.

W badaniu z udziałem pacjentów z CD20-dodatnią CLL nie poddających się leczeniu stwierdzono, że po 3 latach od randomizacji PFS wynosił 65% w przypadku FCR w porównaniu z 45% w przypadku FC. Całkowite przeżycie wyniosło odpowiednio 87% i 83%. Neutropenia 3 i 4 stopnia oraz leukocytopenia występowały częściej w przypadku FCR, ale inne działania niepożądane, w tym ciężkie zakażenia, nie były częstsze.

W badaniu III fazy u pacjentów z wcześniej leczoną CLL stwierdzono, że fludarabina plus alemtuzumab (n=168) zapewniały dłuższy PFS niż sama fludarabina (n=167; mediana 23,7 miesiąca w porównaniu z 16,5 miesiąca, P=0-0003). Przeżycie całkowite było również lepsze w przypadku stosowania kombinacji. Połączenie cyklofosfamidu, fludarabiny, alemtuzumabu i rytuksymabu (CFAR) jest obecnie przedmiotem badań klinicznych.

Jednakże w badaniu obejmującym 781 nieaktywnych leczniczo pacjentów z CLL połączenie obinutuzumabu i chlorambucylu okazało się lepsze niż połączenie rytuksymabu i chlorambucylu. Mediana PFS wyniosła 27 miesięcy w grupie obinutuzumab/chlorambucil w porównaniu z 15 miesiącami w grupie rytuksymab/chlorambucil; ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł odpowiednio 78% vs 65%. Pod koniec leczenia minimalna choroba resztkowa (MRD) w szpiku kostnym wynosiła 19,5% u pacjentów, którzy otrzymywali obinutuzumab/chlorambucil, w porównaniu z 2,6% u pacjentów, którzy otrzymywali rytuksymab/chlorambucil, a MRD we krwi wynosiła odpowiednio 37,7% i 3,3%.

Ibrutynib

W lutym 2014 roku FDA zatwierdziła inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) ibrutynib do stosowania w CLL u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Przyspieszone zatwierdzenie opierało się na badaniu klinicznym obejmującym 48 wcześniej leczonych uczestników. Średnio u uczestników badania rozpoznano CLL 6,7 roku przed rozpoczęciem badania i otrzymali oni cztery wcześniejsze terapie. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali ibrutynib w dawce 420 mg/dobę PO do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł prawie 58%. W momencie rozpoczęcia badania czas trwania odpowiedzi wynosił od 5,6 do 24,2 miesiąca. Nie stwierdzono poprawy w zakresie przeżycia lub objawów związanych z chorobą.

W 2014 roku FDA zatwierdziła rozszerzone wskazanie dla ibrutynibu do leczenia pacjentów z CLL z delecją w chromosomie 17, która wiąże się ze słabą odpowiedzią na standardowe leczenie. Zatwierdzenie rozszerzonego wskazania było oparte na analizie podgrupy 127 pacjentów z CLL z delecją 17p z badania RESONATE, w którym u pacjentów leczonych ibrutynibem wystąpiło 75% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu.

W 2016 roku FDA jeszcze bardziej rozszerzyła wskazanie do stosowania ibrutynibu o pacjentów nienawykłych do leczenia. Zatwierdzenie opierało się na badaniu RESONATE-2 (n=269), w którym porównywano ibrutynib z chlorambucylem u pacjentów z CLL, którzy nie stosowali leczenia i byli w wieku 65 lat lub starsi. W czasie obserwacji o medianie 18,4 miesiąca PFS był znacząco dłuższy w przypadku ibrutynibu niż chlorambucilu (mediana, nie osiągnięto vs. 18,9 miesiąca), a ryzyko progresji choroby lub zgonu było o 84% mniejsze w przypadku ibrutynibu niż chlorambucilu (P< 0,001). Ibrutynib znacząco wydłużył całkowite przeżycie (szacowane 98% vs 85%) przy względnym ryzyku zgonu, które było o 84% niższe w grupie ibrutynibu niż w grupie chlorambucilu (P=0,001).

Nadciśnienie tętnicze okazuje się być jednak niezwykle częstym zdarzeniem niepożądanym u pacjentów przyjmujących ibrutynib. W badaniu obejmującym 562 kolejnych pacjentów leczonych ibrutynibem z powodu nowotworów złośliwych z komórek B, Dickerson i wsp. stwierdzili, że nowe nadciśnienie wystąpiło u 71,6% pacjentów, a istniejące nadciśnienie pogorszyło się u dodatkowych 6,7% pacjentów w ciągu mediany 30 miesięcy. 17,7% nowych przypadków nadciśnienia było wysokiego stopnia (ciśnienie krwi > 160/100 mmHg). Nowe lub pogorszone nadciśnienie tętnicze wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (iloraz zagrożeń 2,17). Salem i wsp. podali, że u pacjentów przyjmujących ibrutynib mogą wystąpić ciężkie, a niekiedy śmiertelne zdarzenia sercowe.

Oporność na ibrutynib jest bardzo rzadka. Jednakże, gdy występuje, jest często spowodowana mutacjami BTK w miejscu wiązania ibrutynibu, które zakłócają wiązanie ibrutynibu, lub mutacjami typu gain-of-function w PLGC2, które powodują aktywację szlaku bez interakcji z BTK. W niektórych przypadkach obie te mutacje występują razem. Niektóre wstępne badania sugerują również, że terapia inhibitorami BTK może prowadzić do selekcji i ekspansji klonalnej.

Acalabrutinib

W 2019 roku FDA zatwierdziła inhibitor BTK – acalbrutinib do leczenia dorosłych z CLL, a także SLL. Zatwierdzenie oparto na dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych u pacjentów z CL: ELEVATE-TN i ASCEND. W badaniu ELEVATE-TN, do którego włączono 535 pacjentów z wcześniej nieleczoną CLL, PFS było znacząco dłuższe w przypadku stosowania akalabrutinibu w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem, w porównaniu z obinutuzumabem i chlorambucylem. W badaniu ASCEND, do którego włączono 310 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie CLL po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu systemowym, PFS było znacząco dłuższe w przypadku stosowania akalabrutinibu niż w przypadku stosowania idelalisibu lub bendamustyny plus produktu zawierającego rytuksymab.

Idelalisib

W 2014 roku FDA zatwierdziła doustny inhibitor kinazy idelalisib do leczenia nawrotowej CLL, nawrotowego chłoniaka nieziarniczego z komórek B pęcherzykowego oraz nawrotowej SLL. Lek został zatwierdzony we wskazaniu dotyczącym nawrotowej CLL do stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem. Zatwierdzenie opierało się na badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 220 pacjentów, w którym pacjenci leczeni idelalisibem i rytuksymabem wykazywali znacząco dłuższy PFS (10,7 miesiąca) niż pacjenci otrzymujący placebo i rytuksymab (5,5 miesiąca).

Wenetoklaks

Wenetoklaks (Venclexta) został zatwierdzony przez FDA w 2016 roku dla pacjentów z CLL z delecją 17p, wykrytą przez test zatwierdzony przez FDA, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Jest on selektywnym inhibitorem białka regulatorowego chłoniaka B-komórkowego 2 (Bcl-2), białka antyapoptotycznego.

Aprobata została oparta na otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 106 wcześniej leczonych pacjentów z CLL i delecją 17p, w którym wenetoklaks rozpoczynano od tygodniowego schematu zwiększania dawki, zaczynając od 20 mg i zwiększając do 50 mg, 100 mg, 200 mg, a w końcu 400 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano dawką 400 mg/dobę do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Mediana czasu trwania leczenia w momencie oceny wynosiła 12,1 miesiąca (zakres: 0 do 21,5 miesiąca). Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, całkowity odsetek odpowiedzi (ORR), wyniósł 80%. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 0,8 miesiąca (zakres: 0,1 do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta przy medianie obserwacji wynoszącej około 12 miesięcy. DOR wahał się od 2,9 do 19 miesięcy.

Oporność na wenetoklaks może wystąpić w wyniku transformacji Richtera do chłoniaka rozlanego z dużych komórek B lub nawrotu CLL. Transformacja Richtera jest związana z mutacjami BCL2, które uniemożliwiają wiązanie wenetoklaksu z domenami BCL2; mutacjami BTG1; zwiększeniem ekspresji klonów, które wyrażają zwinięty kajotyp; mutacjami w genach kinaz zależnych od cykliny; oraz zwiększoną ekspresją BCL-XL i MCL1, które są antyapoptotyczne.

Lenalidomid

Lenalidomid jest lekiem immunomodulacyjnym obecnie zatwierdzonym do stosowania w szpiczaku mnogim i zespole mielodysplastycznym z delecją chromosomu 5q. W badaniach II fazy lenalidomid wykazał skuteczność w CLL, która uległa nawrotowi lub jest oporna na wcześniejsze leczenie obejmujące fludarabinę; jednak lepsze wyniki odnotowano po zastosowaniu lenalidomidu w pierwszej linii. Badano również terapię skojarzoną lenalidomidem z rytuksymabem lub innymi lekami.

Połączenia terapii celowanej

W 2019 roku FDA zatwierdziła połączenie wenetoklaksu i obinutuzumabu do stosowania u pacjentów z wcześniej nieleczoną CLL. Kombinacja ta musi być przyjmowana tylko przez 1 rok; w przeciwieństwie do standardowych schematów musi być kontynuowana dłużej, a nawet bezterminowo.

Badanie II fazy połączenia ibrutynibu i wenetoklaksu u 80 wcześniej nieleczonych pacjentów wysokiego ryzyka i starszych z CLL wykazało, że po 12 cyklach u 88% pacjentów uzyskano całkowitą remisję lub całkowitą remisję z niepełnym odzyskiem liczby komórek, a u 61% pacjentów uzyskano remisję z niewykrywalną MRD. Jednak to połączenie nie jest jeszcze zatwierdzone do stosowania klinicznego i powinno być ograniczone do badań klinicznych.

W randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem 389 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie CLL, leczenie wenetoklaksem plus rytuksymabem zaowocowało 2-letnim odsetkiem przeżycia wolnego od progresji choroby wynoszącym 84.9%, w porównaniu z 36,3% u pacjentów leczonych bendamustyną plus rytuksymab (współczynnik zagrożenia dla progresji lub zgonu, 0,17; 95% przedział ufności , 0,11 do 0,25; P< 0,001). Korzyść ze stosowania wenetoklaksu-rytuksymabu utrzymywała się we wszystkich podgrupach klinicznych i biologicznych, w tym u pacjentów z delecją chromosomu 17p i bez niej. W badaniu po zakończeniu leczenia, przy medianie obserwacji wynoszącej 36 miesięcy, PFS i całkowite przeżycie pozostały lepsze w przypadku stosowania wenetoklaksu-rytuksymabu, wykazując wykonalność tego schematu o ustalonym czasie trwania.

Terapia chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) komórek T

Terapia CAR komórek T to nowatorska metoda leczenia, w której komórki T pacjenta są pobierane poprzez próbkę krwi i przekształcane w laboratorium tak, aby rozpoznawały specyficzny antygen (np. CD19) na powierzchni komórek nowotworowych, atakowały komórki nowotworowe i rozmnażały się in vivo. Komórki CAR T są następnie hodowane w dużych ilościach i podawane pacjentowi.

Ze względu na słabe poziomy odpowiedzi i krótkie okresy remisji, rozwój kliniczny skupiający się na indywidualnej monoterapii CAR T-komórkami uległ spowolnieniu. Jednak Gauthier i wsp. donieśli o zachęcającym sukcesie terapii CAR T-cell w połączeniu z ibrutynibem u 19 pacjentów z CLL oporną na ibrutynib. W badaniu 61% chorych uzyskało remisję szpiku, z niewykrywalną MRD; w tej podgrupie prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego 1 roku wyniosło 86%, a prawdopodobieństwo PFS 59%. Leczenie było dobrze tolerowane, z niewielkim nasileniem zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie u pacjentów w podeszłym wieku

Mimo że CLL występuje często u osób w podeszłym wieku, niewiele badań obejmowało starszych pacjentów, którzy zazwyczaj nie tolerują agresywnych schematów chemioterapii.

Chlorambucil jest lekiem zapomnianym w Stanach Zjednoczonych, prawdopodobnie głównie z powodu niskich kosztów, ale nadal jest stosowany jako lek pierwszego rzutu w starszych, słabych populacjach w Europie, które stanowią większość prawdziwych przypadków CLL. W badaniu CLL5, w którym porównywano fludarabinę z chlorambucylem (mediana wieku 70 lat), podczas gdy odsetek odpowiedzi na leczenie był znacząco wyższy w przypadku fludarabiny, PFS był podobny (19 vs 18 miesięcy). Przeżycie całkowite również nie uległo istotnej zmianie, chociaż wynosiło 46 miesięcy w przypadku fludarabiny w porównaniu z 64 miesiącami w przypadku chlorambucilu.

Badania prospektywne i retrospektywne wykazały, że chlorambucil plus rytuksymab są bezpieczne i skuteczne u starszych pacjentów z CLL. Na przykład w retrospektywnym badaniu GIMEMA, w którym stosowano to połączenie jako leczenie pierwszego rzutu u 102 pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) i/lub niezdolnych do pracy z CLL, szacowane wskaźniki przeżycia wynosiły 86,1% (95% CI: 79,4-93,5) po 48 miesiącach i 81,2% (95% CI: 72,4-91,2) po 60 miesiącach.

Ibrutynib jest dopuszczony do leczenia pierwszej linii u pacjentów w podeszłym wieku. Zatwierdzenie opierało się na wynikach badania RESONATE-2 (n=269), w którym porównywano ibrutynib z chlorambucylem u pacjentów z CLL w wieku 65 lat lub starszych, u których nie stosowano leczenia. Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę PFS i odsetka obiektywnych odpowiedzi w przypadku stosowania ibrutynibu w porównaniu z chlorambucylem.