Brązowa tabliczka wotywna z napisem Serapis (II w.)
Najwcześniejsza wzmianka o Sarapisie pojawia się w spornej scenie śmierci Aleksandra (323 r. p.n.e.). Tutaj Sarapis ma świątynię w Babilonie i jest tak ważny, że tylko on jest wymieniony jako konsultowany w imieniu umierającego króla. Obecność Sarapisa w Babilonie radykalnie zmieniłaby postrzeganie mitologii tej epoki: niezwiązany z nim babiloński bóg Ea (Enki) nosił tytuł Šar Apsi, co oznacza „król Apsu” lub „wodnej głębi”, i być może to o niego chodzi w pamiętnikach. Jego znaczenie w psychice hellenistycznej, ze względu na udział w śmierci Aleksandra, mogło się również przyczynić do wyboru Ozyrysa-Apisa na głównego boga Ptolemeuszy.
Według Plutarcha Ptolemeusz wykradł posąg kultowy z Sinope w Azji Mniejszej, otrzymawszy we śnie polecenie od „nieznanego boga”, by przywiózł posąg do Aleksandrii, gdzie posąg został uznany za Sarapisa przez dwóch znawców religii. Jeden z nich pochodził z rodu Eumolpidae, starożytnej rodziny, z której członków od zarania dziejów wybierano hierofanta misteriów eleuzyńskich, a drugi był uczonym egipskim kapłanem Manetho, co nadało wagę temu orzeczeniu zarówno dla Egipcjan, jak i Greków.
Plutarch może jednak nie mieć racji, gdyż niektórzy egiptolodzy twierdzą, że „Sinope” w tej opowieści to tak naprawdę wzgórze Sinopeion, nazwa nadana miejscu istniejącego już Serapeum w Memfis. Ponadto, według Tacyta, Serapis (tj, Apis wyraźnie utożsamiany z Ozyrysem w pełni) był bogiem wioski Rhakotis, zanim rozrosła się ona w wielką stolicę Aleksandrii.
High Clerk in the Cult of Serapis, Altes Museum, Berlin
Posąg odpowiednio przedstawiał postać przypominającą Hadesa lub Plutona, obydwaj byli królami greckiego świata podziemnego, i został ukazany intronizowany z modiusem, koszem/miernikiem zboża, na głowie, ponieważ był to grecki symbol krainy zmarłych. W ręku trzymał również berło wskazujące na jego władzę, a u jego stóp spoczywał Cerber, strażnik podziemnego świata. Posąg miał też u podstawy coś, co wydawało się być wężem, pasującym do egipskiego symbolu władcy, uraeusa.
Wraz ze swoją (tj. Ozyrysa) żoną Izydą i ich synem Horusem (w postaci Harpokratesa) Serapis zdobył ważne miejsce w świecie greckim. W opisie Grecji z II w. n.e. Pauzaniasz odnotowuje dwie Serapeje na zboczach Akrokoryntu, powyżej odbudowanego rzymskiego miasta Korynt, oraz jedną w Copae w Boeotii.
Serapis należała do bóstw międzynarodowych, których kult był odbierany i rozpowszechniany w całym Imperium Rzymskim, wraz z Anubisem czasami utożsamianym z Cerberem. W Rzymie Serapis był czczony w Iseum Campense, sanktuarium Izydy zbudowanym podczas II Triumwiratu na Campus Martius. Rzymskie kulty Izydy i Serapisa zyskały na popularności pod koniec I wieku, kiedy Wespazjan doświadczył wydarzeń, które przypisał ich cudownemu pośrednictwu, podczas pobytu w Aleksandrii, gdzie przebywał przed powrotem do Rzymu jako cesarz w 70 roku. Od czasów dynastii Flawiuszów Serapis był jednym z bóstw, które mogły pojawiać się na cesarskich monetach wraz z panującym cesarzem.
Główny kult w Aleksandrii przetrwał do końca IV wieku, kiedy to chrześcijański tłum zniszczył Serapeum Aleksandryjskie w 385 roku. Dekret Teodozjusza z 380 r. pośrednio włączył kult do ogólnego zakazu religii innych niż zatwierdzone formy chrześcijaństwa nicejskiego.