Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
Przychodzi do ciebie pielęgniarka i mówi: „Hej, pamiętasz tego 5-latka, który potrzebuje tomografii komputerowej, na którą zamówiłeś midazolam? Dostał leki i kompletnie oszalał. Co chcesz teraz zrobić?
Wprowadzenie
Benzodiazepiny są jednymi z najczęściej przepisywanych psychotropów i najczęściej stosowanymi lekami uspokajająco-hipnotycznymi w lecznictwie zamkniętym, a ich roczne wydatki na opiekę zdrowotną szacuje się na 400 000 000 USD.1,2 Wywierają one swój efekt farmakologiczny poprzez aktywację receptora kwasu γ-aminomasłowego (GABAA), zwiększając następnie częstotliwość otwierania kanałów chlorkowych i zwiększając hamowanie zależne od GABA. Powszechnie wywołuje to ogólnoustrojowy efekt uspokajający, objawiający się jako sedacja, anksjoliza i amnezja. Istnieją jednak doniesienia o paradoksalnej lub hamującej reakcji po podaniu benzodiazepin, która charakteryzuje się ostrym pobudzeniem i wrogością. Te cechy kliniczne obejmują, ale nie ograniczają się do pobudzenia, agresji, przemocy, nadmiernej ruchliwości, gadatliwości, nadmiernego płaczu, impulsywności, drażliwości, dezorientacji, zachowań samobójczych i nasilenia napadów u chorych na padaczkę.8,9 Biorąc pod uwagę tak szerokie zastosowanie, rozpoznawanie i leczenie paradoksalnych reakcji na benzodiazepiny jest istotną częścią praktyki medycyny ratunkowej.
Epidemiologia
Po raz pierwszy opisana w 1960 roku przez Ingrama i Timbury’ego, paradoksalna reakcja na benzodiazepiny została odnotowana u trzech pacjentów, u których stwierdzono zwiększoną energię, wrogość i drażliwość po zastosowaniu chlordiazepoksydu3. Od tego czasu w literaturze medycznej pojawia się coraz więcej doniesień o takich przypadkach. W 1980 r. Litchfield dokonał przeglądu 16 000 pacjentów stomatologicznych, którzy otrzymali diazepam dożylnie i stwierdził, że w 29% przypadków wystąpiły reakcje paradoksalne, opisywane jako gadatliwość, płaczliwość, wściekłość i utrata zahamowań. Stwierdzono, że częstość występowania tych reakcji wzrasta w przypadku stosowania większych dawek w populacji ogólnej oraz rutynowych dawek u młodszych pacjentów (w wieku 3-19 lat)4. W 1997 r. Massanari i wsp. stwierdzili częstość występowania tych paradoksalnych reakcji na poziomie 1,4% (n=2617) u dzieci poddawanych endoskopii z zastosowaniem sedacji midazolamem i meperydyną5.
Chociaż reakcje te są dobrze scharakteryzowane w literaturze naukowej i opisach przypadków, duże przeglądy systematyczne konsekwentnie podają częstość ich występowania na poziomie 1-2%, przy czym wiele źródeł podaje nawet <1%.6,7,8 Mimo tak małej częstości występowania wydaje się, że istnieją pewne czynniki ryzyka, które zwiększają podatność na wystąpienie reakcji paradoksalnych, takie jak: płeć męska, osoby nadużywające leków rekreacyjnie, zaburzenia psychiczne, stosowanie dużych dawek leków i skrajny wiek6,9. Badając zależność pomiędzy wiekiem dzieci i dawką midazolamu na reakcje paradoksalne, Shin i wsp. (2013) stwierdzili, że dzieci poniżej 3 roku życia, które otrzymały midazolam dożylnie w dużej dawce, były bardziej narażone na wystąpienie reakcji midazolamowych10. Postuluje się, że podatność związana z wiekiem wynika z wtórnych zmian w odpowiedzi farmakodynamicznej na benzodiazepiny. Jednak ważniejszym niż wiek czynnikiem ryzyka zahamowania wydaje się być kontrola impulsów, przy czym największe ryzyko dla pacjentów stwarzają trudności w uczeniu się i zaburzenia neurologiczne. atofizjologia
Patofizjologia stojąca za tymi objawami pozostaje niejasna; jednakże kilka hipotez próbowało wyjaśnić ich mechanizmy. Zaburzenia równowagi serotoninowej zostały opisane jako bodziec do zahamowań i niezdolności do kontrolowania zachowań nieakceptowanych społecznie. Uważa się, że inhibicja benzodiazepin przyczynia się do utraty powściągliwości korowej u niektórych pacjentów, ułatwiając podniecenie. Wreszcie, opisano podatność genetyczną po tym, jak badania bliźniąt monozygotycznych ujawniły wiele form allelicznych receptorów benzodiazepinowych na kanałach GABAA, co może skutkować zmiennymi reakcjami farmakodynamicznymi.11, 12.
Postępowanie
Tradycyjnie jest to rozpoznanie z wykluczenia, jeśli podejrzewa się paradoksalną reakcję na benzodiazepiny, należy natychmiast odstawić środek wywołujący. Postępowanie polegające na obserwacji może być wystarczające13; konieczne może być jednak zastosowanie środków uspokajających. Wykazano, że skuteczne są małe dawki ketaminy, propofolu, fizostygminy i haloperidolu.9
Dodatkowo wykazano, że flumazenil, konkurencyjny antagonista benzodiazepin o szybkim początku działania 1-3 minut, jest skuteczny w odwracaniu toksyczności.7,14 Akceptowalny schemat podawania flumazenilu obejmuje 0,1-0,5 mg dożylnie u dorosłych (0,01mg/kg u pacjentów pediatrycznych), miareczkowanie przy użyciu tej samej dawki w odstępie jednej minuty, z maksymalną dawką 1mg co dwadzieścia minut.6 Jednakże efekt może być przejściowy i wymagać wielokrotnego podawania, biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania flumazenilu w porównaniu z niektórymi długo działającymi benzodiazepinami15. Należy zauważyć, że flumazenil powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy przewlekle stosują benzodiazepiny; lub u których w przeszłości występowały napady drgawkowe kontrolowane benzodiazepinami; lub u których w przeszłości występowały zaburzenia rytmu serca.
Wniosek
Reakcje paradoksalne na benzodiazepiny stanowią rzadkie, niezagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Pomimo pozornie niewielkiej częstości ich występowania, klinicyści muszą zachować wysoki indeks podejrzliwości, gdy benzodiazepiny są podawane pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, takim jak dzieci, osoby starsze, mężczyźni, osoby nadużywające leków rekreacyjnie oraz osoby z zaburzeniami psychicznymi. Szybkie rozpoznanie i szybka interwencja farmakologiczna są zazwyczaj wystarczające, aby przeciwdziałać tej odwracalnej niepożądanej reakcji polekowej.
- Bond AJ. Drug-induced behavioral disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs.1998; 9 (1): 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
- Hall & Zisook (1981). Paradoksalne reakcje na benzodiazpepiny. Br. J. clin. Pharmac. 11, 99S-104S
- Ingram, JM & Timbury, GC. Efekty uboczne stosowania Librium.1960; Lancet, 2, 766.
- Litchfield BN. Powikłania dożylnego podawania diazepamu-odwrotne reakcje psychologiczne (ocena 16 000 przypadków). Anesth Prog. 1980;28:175-183.
- Massanari M, Novitski J, Reinstein LJ. Paradoxical reactions in children associated with midazolam use during endoscopy. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:681-684.
- Robin C, Trieger N. Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation: a report of 2 cases and review of the literature. Postępy Anestezjologii. 2002;49(4):128-32. ; PubMed Central PMCID: PMC2007411
- Tae CH, Kang KJ, Min BH, Ahn JH, Kim S, Lee JH, et al. Paradoxical reaction to midazolam in patients undergoing endoscopy under sedation: Incidence, risk factors and the effect of flumazenil. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014; 46(8):710-5. doi: 10.1016/j.dld.2014.04.007
- Mancuso C. E., Gabay M., Tanzi M. G. Paradoksalne reakcje na benzodiazepiny: przegląd literatury i możliwości leczenia. Pharmacotherapy. 2004;24(9):1177-1185. doi: 10.1592/phco.24.13.1177.38089
- Moon Y. E. Paradoxical reaction to midazolam in children. Korean Journal of Anesthesiology. 2013;65(1):2-3. doi: 10.4097/kjae.2013.65.1.2
- Shin YH, Kim MH, Lee JJ, Choi SJ, Gwak MS, Lee AR, et al. The effect of midazolam dose and age on the paradoxical midazolam reaction in Korean pediatric patients. Korean J Anesthesiol. 2013; 65:9-13
- Short TG, Forrest P, Galletly DC. Paradoksalne reakcje na benzodiazepiny: zjawisko uwarunkowane genetycznie? Anaesth Intensive Care. 1987;15(3):330-331
- Tallman JF, Gallager DW. The Gaba-ergic system: a locus of benzodiazepine action. Ann Rev Neurosci. 1985;8:21- 44.
- Pena BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999; 34(4 Pt 1):483-491
- Rodrigo CR. Flumazenil reverses paradoxical reactions with midazolam. Anesth Prog. 1991;38:65-68.
- Paton C. „Benzodiazepines and disinhibition: a review” (PDF). Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. 2002; 26 (12): 460 2. doi: 10.1192/pb.26.12.460.
Powrót do Newslettera