Heading

Obraz: „Circles” autorstwa Susanne Nilsson. Licencja: CC BY-SA 2.0

Typy ciał ketonowych i ich funkcje

Nasze ciała składają się z 3 rodzajów ciał ketonowych:

• Acetoacetat jest produktem metabolicznym wątroby. Może być przekształcany w aceton i beta-hydroksymaślan.

• Aceton jest produktem spontanicznej dekarboksylacji acetooctanu lub działania dekarboksylazy acetooctanowej. Jest on usuwany z oddechem lub z moczem. Aceton nie odgrywa żadnej roli w regulacji metabolizmu.

• Beta-hydroksymaślan nie jest, ściśle mówiąc, ciałem ketonowym: pochodzi z acetoacetatu poprzez działanie dehydrogenazy D-beta-hydroksymaślanu. Jest to najobficiej występujące ciało ketonowe.

Acetoacetat i beta-hydroksymaślan są syntetyzowane w macierzy mitochondrialnej hepatocytów. Ponieważ łatwo przemieszczają się przez błony, mózg, mięśnie sercowe i mięśnie szkieletowe polegają na ponownej konwersji tych substancji, gdy poziom glukozy jest niski. Ponieważ mózg nie może używać kwasów tłuszczowych do wytwarzania energii, ponieważ bariera krew-mózg nie jest przepuszczalna dla kwasów tłuszczowych, jest on zależny od ciał ketonowych jako jedynego źródła energii w okresach postu. Używając ciał ketonowych, mózg może zmniejszyć swoje zapotrzebowanie na glukozę z średnio około 150g/dzień do 50g/dzień. Ciała ketonowe są transportowane do mózgu przez transportery monokarboksylanowe 1 i 2.

Aktywacja syntezy ciał ketonowych

Z biochemicznego punktu widzenia, synteza ciał ketonowych będzie wzmocniona, gdy zwiększy się obecność acetylo-CoA (substancja wyjściowa syntezy ciał ketonowych), jak to ma miejsce podczas długich okresów postu lub głodówki.

Cukrzyca również powoduje nagromadzenie acetylo-CoA: obniżone wytwarzanie insuliny lub wyższa insulinooporność prowadzi do wzrostu degradacji kwasów tłuszczowych, co z kolei prowadzi do wytwarzania większej ilości acetylo-CoA. Acetylo-CoA może wejść do cyklu kwasu cytrynowego tylko wtedy, gdy dostępna jest wystarczająca ilość oksalooctanu dla pierwszej reakcji w tym cyklu; jednak w cukrzycy wchłanianie glukozy z krwi do komórki jest zahamowane, co prowadzi do zmniejszonej aktywności glikolizy, a tym samym zmniejszonej produkcji pirogronianu i oksalooctanu.

To oznacza, że pacjenci z cukrzycą mają zwiększoną ilość acetylo-CoA i jednoczesny niedobór oksalooctanu, co skutkuje nasiloną syntezą ciał ketonowych na drodze szlaku acetylo-CoA i HMG-CoA. Próbuje się również zwiększyć ilość oksalooctanu dla cyklu Krebsa poprzez deaminowane aminokwasy ketogenne, takie jak leucyna. Synteza ciał ketonowych odbywa się głównie w mitochondriach hepatocytów.

Dostarczanie acetylo-CoA

Acetylo-CoA jest produktem różnych szlaków metabolicznych:

• Rozkład kwasów tłuszczowych daje 1 acetylo-CoA w każdym cyklu beta-oksydacji.
• Pierwotnym produktem glikolizy jest pirogronian, który jest rozkładany do acetylo-CoA przez dehydrogenazę pirogronianową lub do oksalooctanu przez karboksylazę pirogronianową, ostatecznie wchodząc w cykl kwasu cytrynowego.
• Acetylo-CoA jest również wytwarzany podczas degradacji niektórych aminokwasów, zwanych odpowiednio aminokwasami ketogennymi.

Ketogeneza

Krok 1

Wstępnie, 2 acetylo-CoA są kondensowane do postaci acetoacetylo-CoA, katalizowanej przez enzym tiolazę. W tym kroku 1 CoA zostaje rozszczepiony, dostarczając tym samym energii wystarczającej do syntezy produktu.

Krok 2

Kolejny krok, katalizowany przez syntazę β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA (syntaza HMG-CoA), wykorzystuje wodę do dodania kolejnej cząsteczki acetylo-CoA do węgla beta acetoacetylo-CoA.

W tym etapie powstaje β-hydroksy-β-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA), który jest rozgałęzionym związkiem 6-węglowym i pośrednikiem w syntezie cholesterolu w cytozolu.

Krok 3

Jeden acetylo-CoA jest rozszczepiany przez liazę HMG-CoA, tworząc acetoacetat.

Krok 4

Acetoacetat może być teraz albo zredukowany do D-β-hydroksymaślanu przez dehydrogenazę D-β-hydroksymaślanu w reakcji zależnej od NADH+H+, albo ulec spontanicznej dekarboksylacji tworząc aceton.

Beta-hydroksymaślan jest ciałem ketonowym o najwyższym stężeniu we krwi podczas okresów postu lub głodu. Poniższy rysunek podsumowuje reakcje ketogenezy.

Obraz: „Szlak ketogenezy. Trzy ciała ketonowe (acetoacetat, aceton i beta-hydroksymaślan) zaznaczone są w pomarańczowej ramce” autorstwa Sav vas. License: CC0 1.0

Wchłanianie ciał ketonowych

Ciała ketonowe, które zostały teraz utworzone, podróżują przez krwiobieg w kierunku tkanki docelowej. Mózg wykorzystuje ciała ketonowe z pomocą transporterów monokarboksylanowych (MCT).

Transportery te znajdują się na przykład w błonie plazmatycznej komórek śródbłonka astrocytów i neuronów; organizują one również transport mleczanu, który może być zredukowany do pirogronianu. Wychwyt zachodzi poprzez symport protonowy.

Użytkowanie ciał ketonowych

Ciała ketonowe mogą być wykorzystywane w całym organizmie (szczególnie w mózgu) z wyjątkiem wątroby, ponieważ ten organ funkcjonuje wyłącznie jako miejsce syntezy.

Kroki 1 i 2

W pierwszym kroku utylizacji (chyba, że to już nastąpiło), beta-hydroksymaślan jest utleniany do acetooctanu, drugiego najbardziej powszechnego ciała ketonowego we krwi. Jest to reakcja zależna od NAD+ i katalizowana przez dehydrogenazę beta-hydroksymaślanową.

W kroku 2, acetoacetat jest następnie aktywowany do acetoacetylo-CoA poprzez 1 z 2 mechanizmów:

• Transferaza 3-ketoacylo-CoA przenosi grupę CoA z sukcynylo-CoA (produkt uboczny cyklu kwasu cytrynowego) na grupę karboksylową acetoacetatu, dając acetoacetylo-CoA oraz bursztynian.
• Katalizowany przez syntazę acetoacetylo-CoA, CoA ulega zależnej od ATP reakcji z grupą karboksylową acetooctanu, tworząc wodę, ATP i acetoacetylo-CoA.

Krok 3

W ostatnim etapie acetoacetylo-CoA jest rozszczepiany przez tiolazę z użyciem 1 CoA, tworząc 2 acetylo-CoA.

Acetylo-CoA jest teraz dostępny do produkcji energii w cyklu kwasu cytrynowego i do syntezy niezbędnych równoważników redukujących, aby utrzymać działanie łańcucha oddechowego.

Kwasica ketonowa

Poziom pH krwi < 7,35 jest określany jako kwasica. Kwasica ketonowa to kwasica spowodowana wysokim stężeniem ciał ketonowych we krwi.

Wszystkie 3 rodzaje ciał ketonowych są kwaśne; tzn. mogą powodować obniżenie pH krwi, dając początek kwasicy. Z tego powodu w okresach postu może dojść do kwasicy ketonowej.