PLAN TERAPII 5.1 Wytyczne dotyczące dawkowania 5.1.1 Chemioterapia Paklitaksel jest dostępny w handlu. Paklitaksel 135mg/m2 będzie podawany w ciągu 1 godziny w 250-500 ml 5% dekstrozy lub normalnej soli fizjologicznej. Należy zastosować premedykację w celu zapobiegania reakcjom anafilaktycznym z użyciem leków przeciwhistaminowych i (lub) steroidów, zgodnie ze standardową praktyką. Jako pierwszy należy podać paklitaksel, z uwagi na ryzyko wystąpienia natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na lek. W 8. dniu cyklu paklitaksel zostanie podany IP w dawce 60 mg/m2. Po zakończeniu infuzji pacjent zostanie poproszony o zmianę pozycji w odstępach 15-minutowych przez dwie godziny w celu zapewnienia odpowiedniej dystrybucji wewnątrzbrzusznej. Nie będą podejmowane próby pobrania wlewu, jednak w przypadku obecności dużej ilości wodobrzusza, wodobrzusze może być odsączone przez paracentezę lub port z dostępem przed podaniem leku.
Karboplatyna jest dostępna w handlu. Karboplatyna powinna być odtworzona w 500-1000 cm3 zwykłego roztworu soli fizjologicznej ogrzanego do temperatury 37°C (jeśli to możliwe) i wlewana przez cewnik otrzewnowy tak szybko, jak to możliwe. Zaleca się, aby po podaniu karboplatyny IP podawać dodatkowo 1000 ml ciepłego roztworu soli fizjologicznej lub 500 ml ogrzanego roztworu soli fizjologicznej podawanego przed i po podaniu karboplatyny IP, aby ułatwić rozproszenie leku w jamie otrzewnej, co daje całkowitą objętość około dwóch litrów. Po zakończeniu wlewu pacjent zostanie poproszony o zmianę pozycji w odstępach 15-minutowych przez dwie godziny, aby zapewnić odpowiednią dystrybucję wewnątrzbrzuszną. Nie będą podejmowane próby pobrania wlewu, jednak w przypadku obecności dużej ilości wodobrzusza, wodobrzusze może być odsączone przez paracentezę lub port z dostępem przed podaniem leku. Karboplatyna o AUC równym 6,0 będzie podawana dootrzewnowo (jeśli w przeszłości stosowano radioterapię, stosuje się AUC równe 5). Dawkowanie oparte na AUC opisane przez Calverta i wsp. będzie zgodne z następującym wzorem: Dawka (mg) = AUC x (GFR + 25).
Wstępne badanie GOG z zastosowaniem skojarzonej terapii paklitakselem i karboplatyną przeprowadzono u chorych na optymalnie usuniętego raka nabłonkowego jajnika.40 Wówczas dawka karboplatyny wynosiła AUC równe 7,5. Od tego czasu przeprowadzono wiele dużych badań kooperacyjnych, w których stosowano AUC wynoszące 6,0, a nawet 5,0. Wydaje się, że mniejsza dawka karboplatyny nie zmniejsza skuteczności leków i wiąże się z mniejszą toksycznością.41-43 Gdzie AUC jest takie jak podano powyżej, a GFR jest obliczoną czynnością nerek zgodnie z metodą Cockcrofta i Gaulta: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-wiek)/Scr)} x {wt(kg)/72}.
Gdzie Scr oznacza poziom kreatyniny w surowicy. Badacze zastosują GFR 125ml/min jako wartość graniczną zgodnie z wytycznymi NCI.
Po 6 cyklach chemioterapii dożylnej/IP należy wykonać TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy w celu obserwacji choroby przed przystąpieniem do radioterapii (Patrz punkt 5.4). Jeśli jest to wskazane klinicznie, onkolog pierwszego kontaktu może mieć możliwość wykonania badania obrazowego CT po 3 cyklach chemioterapii.
5.1.2 Leki przeciwwymiotne
Nawroty i wymioty są przewidywane jako działanie niepożądane. Sugeruje się zastosowanie następującego reprezentatywnego schematu przeciwwymiotnego:
Ondansetron 8-32 mg IV lub PO 30 minut przed podaniem chemioterapii i deksametazon 10-20 mg IV lub PO 30 minut przed podaniem leku.
Aprepitant 125 mg PO jedną godzinę przed chemioterapią w dniu 1 i 80 mg dziennie PO w dniach 2 & 3 dla pacjentów mających nudności lub wymioty po podaniu karboplatyny (preparaty dożylne mogą być zastąpione, jeśli są dostępne).
Granisetron 10 mcg/kg IV (lub 2mg PO) 30 minut przed chemioterapią, deksametazon 10-20 mg IV 30 minut przed chemioterapią 5.2 Specyfikacja urządzenia do podawania dootrzewnowego: Założenie cewnika dootrzewnowego może być wykonane przez następujące procedury wymienione poniżej: 1) w czasie pierwotnej laparotomii 2) założenie laparoskopowe 3) założenie pod kontrolą radiologii interwencyjnej. Preferowane są cewniki silikonowe. Istnieją kontrowersje pomiędzy stosowaniem cewników żylnych silikonowych 9,6 a silikonowych portów IP z fenestracją. Preferowanym cewnikiem jest silikonowy cewnik otrzewnowy Bardport 14,3 Fr (numer zamówienia 0603006). Został on zatwierdzony przez FDA do terapii IP. Dopuszczalne jest również urządzenie do uzyskiwania dostępu dożylnego o pojedynczym świetle 9,6 Fr. Równoważne lub podobne urządzenia są akceptowalne, jeśli są wystarczająco duże, aby nie załamywać się i nie posiadają mankietu z Dacronu.
Procedura w czasie pierwotnej laparotomii:
- Po zakończeniu laparotomii, tuż przed zamknięciem nacięcia, wykonać 3-4 centymetrowe nacięcie nad dolnym brzegiem kostnym po stronie, po której ma być umieszczony cewnik. Nacięcie jest prowadzone w dół do powięzi przy użyciu tępej i ostrej dysekcji.
- Wykonuje się podskórną kieszeń nad nacięciem, nieco większą niż średnica wrót.
- Wybiera się obszar kilka centymetrów poniżej i bocznie od pępka jako miejsce wejścia cewnika do otrzewnej. Przygotować tunel podskórny od kieszonki wrotnej do miejsca w jamie otrzewnej, gdzie cewnik ma wejść do jamy brzusznej i wciągnąć cewnik przez tkankę podskórną do jamy brzusznej za pomocą urządzenia tunelującego.
- Załączyć cewnik do wrót zgodnie z instrukcjami producenta i zaszyć wrót na miejscu trwałym szwem (np. 2-0 prolene) do powięzi nad klatką żebrową. Należy upewnić się, że pielęgniarki prowadzące chemioterapię będą w stanie wyczuć port i ustabilizować go na ścianie klatki piersiowej w celu ułatwienia dostępu za pomocą igły Hubera w przyszłości. Upewnij się, że igła Hubera nie będzie musiała przechodzić przez ranę, aby uzyskać dostęp do portu; port powinien leżeć powyżej miejsca nacięcia portu.
- Po przepłukaniu systemu heparyną w dawce 100 jednostek na ml w celu stwierdzenia, że przepływ nie jest utrudniony i nie ma przecieków, umieść dystalny koniec cewnika w żądanym miejscu infuzji, zachowując co najmniej 10 cm wolnego cewnika w jamie brzusznej. Nie dopuścić do tego, aby cewnik był wystarczająco długi, aby dotrzeć do pęcherza moczowego, pochwy lub odbytnicy.
- Zamknąć nacięcia i umieścić igłę Hubera przezskórnie w portalu, jeśli cewnik ma być nawadniany w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Odczekać minimum 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia pacjenta po założeniu portu IP i poczekać na powrót funkcji przewodu pokarmowego (tolerowanie regularnej diety i normalne wypróżnienia) po laparotomii głównej.
Postępowanie pooperacyjne z mini laparotomią (wideo dostępne na SGO.org i GOG.org)
- Wybierz miejsce kilka centymetrów poniżej i bocznie od pępka i wykonaj nacięcie przez skórę, tkankę podskórną i powięź. Rozdzielić mięsień prosty i wprowadzić otrzewną. Znajomość poprzednich resekcji chirurgicznych i aktualnej anatomii pomoże w wyborze miejsca.
- Wyciągnij cewnik z tkanki podskórnej do jamy otrzewnej przez pełną grubość ściany brzucha (powięź, mięsień, otrzewna) z sąsiedniego miejsca (nie przez nacięcie), będąc pod bezpośrednią wizualizacją, aby zapobiec urazowi jelita. Można to osiągnąć za pomocą zacisku migdałkowego lub urządzenia tunelującego.
- Cewnik musi pozostać w jamie brzusznej na długości co najmniej 10 cm, aby zapobiec migracji z jamy otrzewnej.
- Przeciwległy koniec cewnika jest tunelowany aż do brzegu kostnego, gdzie jest mocowany do wszczepionego portu, jak opisano powyżej. Cewnik pozostawia się na tyle długi, aby się nie zwijał, ale nie na tyle długi, aby dotrzeć do pochwy, odbytnicy lub pęcherza moczowego. Zwykle pozostawia się go co najmniej 10 cm w jamie otrzewnej.
Pooperacyjne laparoskopowe wspomagane chirurgicznie wszczepienie Portu
- Laparoskopowe założenie cewnika IP jest zwykle wykonalne z dojścia przez lewy górny kwadrant. Wiedza na temat wcześniej wykonywanych zabiegów (np. resekcji jelita i miejsc zespoleń) oraz lokalizacji guza poinformuje chirurga o najlepszym podejściu i miejscach, których należy unikać.
- Po uwidocznieniu jamy otrzewnej można zastosować drugie nakłucie w celu uzyskania dostępu do jamy otrzewnej, a następnie cewnik jest tunelowany w tkance podskórnej do planowanej kieszeni portu.
Zakładanie portu pod kontrolą radiologii interwencyjnej
Radiologia interwencyjna może również zakładać cewniki IP, jeśli jest to preferowane przez leczącego świadczeniodawcę. Wiedza na temat anatomii i najlepszych miejsc do umieszczenia powinna być przekazywana między głównym dostawcą lub chirurgiem a radiologiem. Tomografia komputerowa lub ultrasonografia mogą umożliwić bezpośredni dostęp do jamy otrzewnej, a następnie wykonanie tunelu podskórnego do przedniej ściany klatki piersiowej w celu odpowiedniego umieszczenia portu i założenia cewnika.
Radioterapia:
Radioterapia będzie dostarczana według uznania świadczeniodawcy po 6. cyklu chemioterapii.
Faktory fizyczne: Całe leczenie będzie dostarczane przez sprzęt megawoltowy o zakresie od 6 MV do maksymalnie 25 MV fotonów. Sprzęt Cobalt-60 nie będzie akceptowany do leczenia w tym protokole. Tomoterapia jest dozwolona.
Metody lokalizacji i symulacji: Obrazy lokalizacyjne wykonane na symulatorze konwencjonalnym lub symulatorze CT będą konieczne we wszystkich przypadkach.
Plan leczenia i specyfikacja dawki: Pacjenci mogą być leczeni zarówno konwencjonalnymi metodami radioterapii, jak i IMRT. Wymagane jest stosowanie indywidualnego blokowania.
Dzienna dawka na guz, dawka całkowita i całkowity czas leczenia: Dzienna dawka na guz 180 cGy na dzień będzie podawana do całkowitej dawki 4500 cGy (180 cGy x 25 zabiegów) w ciągu około pięciu tygodni. Leczenie będzie prowadzone przez 5 dni w tygodniu, od poniedziałku do piątku Rozkład dawki (miejsce): Dawka do CTV nie powinna różnić się o więcej niż +/- 5% od dawki zalecanej dla planów konformalnych 3D. Aby osiągnąć ten cel, konieczne może być zastosowanie klinów tkankowych i/lub filtrów kompensacyjnych. Ogólną zasadą jest stosowanie wyłącznie radioterapii miednicy, chyba że istnieją dowody obrazowe, śródoperacyjne, histologiczne lub inne świadczące o zajęciu węzłów okołoaortalnych.
Jeśli guz rozszerza się do pochwy, pola wiązki zewnętrznej zostaną zmodyfikowane tak, aby objąć objętość choroby z co najmniej 2 cm marginesem. W przypadku zajęcia dystalnej 1/3 pochwy, węzły pachwinowo-udowe powinny być również objęte portami RT wiązki zewnętrznej. Jeśli u pacjentki guz rozciąga się na szyjkę macicy, lub wnika głęboko i rozciąga się na dolny odcinek macicy, lub jeśli dochodzi do inwazji guza na przestrzeń limfo-naczyniową, lub jeśli guz rozszerzył się na pochwę, taka pacjentka otrzyma dopochwową brachyterapię boost
Objętość i technika radioterapii
Pole miednicy: 3D Conformal
Definicja portali i objętości terapeutycznej:
Granice są następujące:
PolaAP/PA: Granica dogłowowa:
Poprzeczna linia poprowadzona w odległości 2 cm od przestrzeni międzypłaszczyznowej L5-S1 lub wyżej, jeżeli jest to konieczne, aby objąć znane obszary zajęte przez nowotwór w węzłach chłonnych.
Pola AP/PA: Caudal Border:
Środkowa część otworu obturator foramen lub minimum 4 cm margines na mankiecie pochwy, najlepiej określony przez umieszczenie nasion markera lub umieszczenie wymazu z pochwy w czasie symulacji.
Lateral Borders: >1 cm poza boczną krawędź miednicy prawdziwej w jej najszerszych punktach.
Alternatywnie, dopuszczalne jest użycie tomografii komputerowej do obrysowania naczyń docelowych z granicą co najmniej 1 cm.
Boczne pola miednicy:
Granice dogłowowa i ogonowa są takie same jak powyżej.
Granica przednia:
Pozioma linia poprowadzona przednio do spojenia łonowego. Przy przedłużeniu w kierunku dogłowowym, linia ta powinna przechodzić co najmniej 1 cm przed znanymi obszarami węzłowymi lub, w przypadku braku dokumentacji radiograficznej, linia powinna przechodzić co najmniej 1,5 cm przed trzonem kręgu L5. Aby osiągnąć ten cel, można zastosować indywidualne bloki dostosowane do potrzeb pacjenta.
Granica tylna:
Linia głowowo-kaudalna przechodząca przez trzeci kręg krzyżowy. Należy dołożyć wszelkich starań, aby objąć górny kikut pochwy z marginesem co najmniej 3 cm.
Unieruchomienie pacjenta po zabieguIMRT: Przed symulacją zaleca się wprowadzenie radioznacznika do wierzchołka pochwy, aby ułatwić identyfikację tego obszaru w badaniu tomografii komputerowej. Pacjentki należy unieruchomić w pozycji leżącej na wznak w urządzeniu unieruchamiającym. Pacjentki mają być leczone w urządzeniu unieruchamiającym. Grubość skanu CT powinna wynosić 3 mm lub mniej przez region, który zawiera PTV, rozciągając się od co najmniej poziomu L3-4 do poniżej krocza.
Symulacja: Symulacja CT jest wymagana w celu zdefiniowania klinicznej objętości docelowej (CTV) i planistycznej objętości docelowej (PTV). Badanie CT powinno być wykonane w tej samej pozycji i przy użyciu tego samego urządzenia unieruchamiającego, co podczas leczenia. Zaleca się dożylne podawanie kontrastu i wstępne podawanie kontrastu do jelit w celu lepszego uwidocznienia wzmocnionych kontrastem naczyń miednicy, wykorzystywanych jako surogat do wyznaczania regionalnych węzłów, jak również obrysowania jelita cienkiego.
Konturowanie docelowych objętości:
Proszę odnieść się do Atlasu ginekologicznego RTOG w celu określenia objętości. Dostęp do atlasu można uzyskać na stronie internetowej RTOG pod adresem: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Objętość docelowa (Clinical Target Volume, CTV) jest definiowana jako wierzchołek pochwy, dodatkowo do regionów węzłowych miednicy leżących w granicach pola podanych w punkcie 4.61. Jeśli gaz/stolik powoduje rozdęcie odbytnicy, CTK należy rozszerzyć o przednią połowę odbytnicy, aby uwzględnić ewakuację odbytnicy. Węzłowa część CTV powinna obejmować węzły chłonne biodrowe wewnętrzne (podżuchwowe i obturatorowe) i zewnętrzne. CTV powinna być wyznaczona przy użyciu wzmocnionych kontrastem (najlepiej podawanym dożylnie) naczyń biodrowych, a także okołowęzłowych tkanek miękkich (minimum 6 mm marginesu osiowego wokół naczyń). Kość i jelito cienkie wewnątrzotrzewnowe powinny być w jak największym stopniu wyłączone z tomografii komputerowej (pozostawiając co najmniej 6 mm margines wokół naczyń). Około 1-2 cm tkanki przedniej części kości krzyżowej (S1-S3) może zostać dodane do CTV w celu odpowiedniego pokrycia węzłów przedkrzyżowych, chociaż jest to opcjonalne i pozostaje w gestii leczącego onkologa radioterapeutycznego. Dodatkowo z CTV należy wyłączyć najbardziej przednio-boczny brzeg węzłów biodrowych zewnętrznych, które leżą tuż przy kanale pachwinowym (CTV węzłów powinna kończyć się na głowie kości udowej). Proksymalnie, CTV powinna kończyć się 7 mm od przestrzeni międzypowięziowej L5-S1, aby uwzględnić PTV. CTV powinna obejmować węzły pachwinowo-udowe, jeśli dystalna jedna trzecia pochwy jest zajęta przez nowotwór.
PTV powinna zapewniać 7 mm-1 cm margines we wszystkich kierunkach wokół CTV. Definicje objętości będą zgodne z raportem ICRU #50 z 1993 roku. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy i raportem ICRU #62 z 1999 r.
Krytyczne prawidłowe struktury otaczające:
Pęcherz moczowy będzie obrysowany w każdym skrawku, w którym się pojawi. Odbytnica zostanie obrysowana w każdym wycinku, w którym się pojawi. Jako ogólną wskazówkę onkolog radioterapeuta może przyjąć, że maksymalny ogonowy zasięg odbytnicy znajduje się 1,5-2,0 cm od dolnej krawędzi guzków kulszowych. W górnej części konieczne będzie ustalenie, gdzie kończy się odbytnica, a zaczyna esica. Przejście do esicy charakteryzuje się zwiększoną krzywizną i krętością na jej drodze. Jelito grube będzie konturowane w każdym wycinku, w którym się pojawi, 2 cm powyżej PTV jako worek jelitowy i poniżej połączenia odbytniczo-żołądkowego.
Głowy kości udowych będą konturowane we wszystkich wycinkach, w których się pojawią. Ograniczenia: Uczestnicy są zdecydowanie zachęcani do przestrzegania następujących ograniczeń, niezależnie od tego, czy stosowane są podejścia konformalne 3-D czy IMRT.
Radioterapia
Brachyterapia: Jeżeli na podstawie kryteriów podanych w protokole ma być podany bodziec do brachyterapii pochwy. Powinna rozpocząć się w ciągu 2 tygodni od zakończenia RT wiązką zewnętrzną. Powinien być dostarczony za pomocą cylindra dopochwowego (HDR lub LDR) lub kolpostatów (LDR), a w przypadku braku rażącej choroby resztkowej po zabiegu chirurgicznym lekarz prowadzący musi wybrać jedną z następujących metod:
A) HDR: 600 cGy x 2-3, co tydzień, podawane na powierzchnię pochwy. Optymalizacja dawki powinna być stosowana w celu uzyskania rozsądnej jednorodności dawki wokół powierzchni aplikatora. Leczeniu należy poddać co najmniej 4 cm długości pochwy.
B) LDR 2000-3500 cGy przepisywany na powierzchnię pochwy w 1 wkłuciu przy szybkości dawki 40-100 cGy/godz. Leczeniu należy poddać co najmniej 4 cm długości pochwy.
Czynniki fizyczne Jeśli ma być zastosowany bodziec dopochwowy, należy go dostarczyć za pomocą cylindra dopochwowego (HDR lub LDR). Dopuszczalne izotopy obejmują kobalt lub iryd dla HDR, rad lub cez dla LDR.
8.1 Czas trwania obserwacji Pacjentki będą kontrolowane co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy przez trzy lata i co roku lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W sumie pacjenci będą obserwowani przez maksymalnie 10 lat. Badania takie jak CA-125 lub tomografia komputerowa mogą być wykonywane według uznania lekarza prowadzącego po zakończeniu badania. Pacjenci usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub stabilizacji zdarzenia niepożądanego.
10.1 Ocena przed badaniem Ocena ta musi zostać zakończona w ciągu 21 dni od rejestracji, chyba że opisano inaczej. Wymagania podstawowe będą obejmować dokładny wywiad i badanie fizykalne. Wykonane zostanie badanie EKG < 6 miesięcy przed rejestracją oraz badania laboratoryjne. Badania obejmują: morfologię krwi z różnicowaniem, liczbę płytek krwi, chemię surowicy, w tym elektrolity, kreatyninę, BUN, glukozę, magnez, wapń, albuminy, fosfor, testy czynnościowe wątroby, CA-125 oraz badanie moczu.
Wymagana jest dokumentacja histologiczna UPSC. Przed badaniem zostanie wykonane badanie CA125, tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz CXR (nie jest wymagane, jeśli dostępna jest tomografia komputerowa klatki piersiowej).
10.2 Badania w trakcie leczenia: Proszę odnieść się do Dodatku A (Harmonogram badania) Co tydzień: CBC z różnicowaniem i liczbą płytek krwi Co 3 tygodnie (w każdym cyklu): CBC z różnicowaniem i liczbą płytek krwi elektrolity, BUN, kreatynina, glukoza, magnez, wapń, fosfor, albuminy, CA125. Co 3 tygodnie (w każdym cyklu): Kompletny przegląd systemów i kompletne badanie fizykalne, w tym badanie miednicy, kliniczna ocena pod kątem ototoksyczności i neuropatii. Waga i stan sprawności będą udokumentowane.
10.3 Ocena na zakończenie badania Ocena ta obejmuje pełny wywiad i badanie fizykalne oraz dokumentację wagi i stanu sprawności. Badania laboratoryjne obejmują pełną morfologię krwi z różnicowaniem i liczbą płytek krwi, elektrolity, BUN, kreatyninę, glukozę, magnez, wapń, fosfor, albuminy, CA125 i analizę moczu. Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy zostanie wykonana po zakończeniu całego protokołu IP/karboplatyny lub wcześniej, jeśli będzie to wskazane.
10.4 Kontynuacja Pacjenci będą oceniani co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata i co 6 miesięcy przez następne 3 lata. Ocena podczas każdej wizyty obejmuje pełny wywiad i badanie fizykalne oraz dokumentację masy ciała i stanu sprawności. Badania laboratoryjne, które należy wykonać w tym okresie kontrolnym, zależą od decyzji lekarza pierwszego kontaktu, ale na ogół obejmują pełną morfologię krwi z różnicowaniem i liczbą płytek krwi, elektrolity, BUN, kreatyninę, glukozę, magnez, wapń, fosfor, albuminy, CA125, analizę moczu. Kontrolne badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa, są wykonywane według uznania świadczeniodawcy, ale zwykle raz w roku lub wcześniej, jeśli jest to wskazane klinicznie. Po 5 latach pacjenci będą kontrolowani raz w roku.