Heading

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z kinazą chłoniaka anaplastycznego (ALK).ray of lungs with a tumor

Non-small cell lung cancer (NSCLC) with anaplastic lymphoma kinase (ALK) alterations is an aggressive subtype that is not associated with smoking, a osoby, u których występuje ta choroba, są zwykle młodsze od typowego pacjenta z NSCLC, średnio o 10-15 lat.

„Pacjenci ci mają rzeczywistą skłonność do występowania choroby przerzutowej w momencie postawienia diagnozy, a także skłonność do przerzutów do mózgu” – powiedziała dr Alice Shaw, dyrektor globalny działu Translational Clinical Oncology w Novartis Institutes for BioMedical Research i były dyrektor Center for Thoracic Cancers w Massachusetts General Hospital w Bostonie.

W ALK-dodatnich NSCLC, gen ALK łączy się z innym genem, echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4), tworząc unikalne białko ALK, które promuje niekontrolowany, nieprawidłowy wzrost komórek.

„Widzimy to u około 4-5% naszych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, więc jest to mały kawałek tego tortu”, Shaw powiedział Medpage Today. „Ale jest tak wielu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, że nawet 4-5% to wciąż duża bezwzględna liczba pacjentów. I to nie tylko w USA, ale na całym świecie.”

Rozwój terapii celowanych dla ALK-dodatniego NSCLC w ciągu ostatnich kilkunastu lat znacząco wpłynął na naturalną historię choroby. Według Shawa, w przypadku braku terapii celowanych ALK, pacjenci z ALK-dodatnim NSCLC byli leczeni chemioterapią cytotoksyczną, a mediana przeżycia całkowitego wynosiła od 12 do 16 miesięcy.

„Pamiętajmy, że są to na ogół młodzi, zdrowi i niepalący pacjenci, którzy mają do czynienia z przerzutowym rakiem płuca, więc szanse na przeżycie były wtedy bardzo niskie” – powiedział Shaw. „Teraz w wielu badaniach zaobserwowaliśmy, że pacjenci z tym typem raka płuca żyją średnio 5 lat lub więcej, a niektóre badania wykazały, że średnio 8 lat. Tak więc te terapie ALK znacznie poprawiły wyniki.”

Pierwszą z tych terapii celowanych był inhibitor ALK – crizotinib (Xalkori), który otrzymał przyspieszoną zgodę FDA w 2011 roku na leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK-dodatnim NSCLC i został w pełni zatwierdzony w 2013 roku.

Crizotinib działał „niewiarygodnie dobrze”, powiedział Shaw. „Miał wysoki odsetek odpowiedzi, a mediana przeżycia wolnego od progresji choroby była całkiem dobra, w przedziale od 9 do 10 miesięcy, co w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca jest całkiem dobre. Dzięki temu wielu pacjentów mogło odnieść korzyści z zastosowania crizotinibu.”

Od tego czasu, wyjaśnił Shaw, badania zaczęły koncentrować się na mechanizmach oporności na crizotinib, jak również na identyfikacji pacjentów, u których mutacje w obrębie ALK powodowały oporność na crizotinib. To napędziło rozwój drugiej generacji inhibitorów ALK – alektynibu (Alecensa), certynibu (Zykadia) i brygatynibu (Alunbrig).

„Wszystkie te leki są silniejsze niż crizotinib i mogą pokonać mutacje, które mogą powodować oporność na crizotinib”, powiedział Shaw. „W 2014 r. certynib uzyskał przyspieszone zatwierdzenie jako terapia drugiej linii dla pacjentów z przerzutowym ALK-dodatnim NSCLC, a w 2017 r. został zatwierdzony jako terapia pierwszej linii w oparciu o wyniki badania III fazy ASCENT.

W 2017 r. alektynib został również zatwierdzony jako terapia pierwszej linii w oparciu o wyniki badania III fazy ALEX porównującego alektynib z kryzotynibem. Brygatynib uzyskał zatwierdzenie FDA jako terapia pierwszej linii u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC na początku tego roku w oparciu o wyniki badania fazy III ALTA-1L.

„W tej chwili alektynib jest zwykle preferowanym środkiem w pierwszej linii”, Jose Pacheco, MD, z University of Colorado School of Medicine w Aurora, powiedział Medpage Today. „Wiemy, że brygatynib ma zatwierdzenie, ale alektynib pojawił się przed brygatynibem w pierwszej linii i wiemy, że działa bardzo dobrze, wszyscy są z nim zaznajomieni, działa dobrze w OUN i nie ma przekonujących dowodów, że brygatynib działa lepiej niż alektynib w porównaniach między próbami. A alektynib jest bardzo dobrze tolerowany.”

Jednakże pacjenci nadal nie radzą sobie z alektynibem i innymi inhibitorami drugiej generacji, powiedział Shaw. „Inhibitor ALK trzeciej generacji — lorlatynib (Lorbrena) — został opracowany i jest specjalnie zaprojektowany do penetracji mózgu na wysokim poziomie, a także do pokonania wszystkich tych znanych mutacji opornych na ALK, czego nie mogą zrobić inhibitory drugiej generacji.”

W 2018 r. lorlatynib otrzymał zatwierdzenie FDA, na podstawie badania fazy II, dla pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, u których nastąpiła progresja na crizotinibie i co najmniej jednym innym inhibitorze ALK w przypadku choroby przerzutowej, lub u których nastąpiła progresja choroby na alektynibie lub certynibie jako pierwszej terapii inhibitorem ALK w przypadku choroby przerzutowej.

Ostatnio badanie III fazy CROWN, którym Shaw kierował w Massachusetts General Hospital, wykazało wyższość lorlatynibu nad kryzotynibem w terapii pierwszej linii zaawansowanego ALK-dodatniego NSCLC.

W badaniu obejmującym 296 pacjentów Shaw i współpracownicy wykazali, że 1-roczne PFS wynosiło 78% w przypadku lorlatinibu w porównaniu z 39% w przypadku crizotinibu (HR 0,28, 95% CI 0,19-0,41). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z lorlatynibem były hiperlipidemia, obrzęki, zwiększenie masy ciała, neuropatia obwodowa oraz działania poznawcze, przy czym wiązały się one z większą liczbą działań niepożądanych stopnia 3 i 4 niż w przypadku kryzotynibu.

„Inną rzeczą, na którą zwróciliśmy uwagę, jest fakt, że aktywność tego leku w OUN jest dość imponująca w warunkach pierwszej linii leczenia, a spodziewaliśmy się tego ze względu na jego skuteczność po niepowodzeniu wcześniejszych inhibitorów ALK” – powiedział Shaw. „Wykonaliśmy wiele pracy sprawdzając odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych, odsetek progresji wewnątrzczaszkowej i okazało się, jak dobrze lorlatynib może leczyć przerzuty do mózgu, a także zapobiegać rozwojowi przerzutów do mózgu. Jest to bardzo ważne odkrycie, szczególnie w populacji pacjentów, która jest tak podatna na przerzuty do mózgu.”

Specyficznie, badacze stwierdzili, że wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu, 82% pacjentów otrzymujących lorlatynib miało odpowiedź wewnątrzczaszkową w porównaniu do 23% pacjentów otrzymujących crizotinib, a 71% pacjentów w grupie lorlatynibu miało całkowitą odpowiedź wewnątrzczaszkową.

„Porównania między próbami sugerują, że lorlatynib jest lepszy, ale są to porównania między próbami, które mają problemy, ponieważ nie są to te same populacje pacjentów” – powiedział Pacheco. Dodał jednak, że istnieją pewne działania niepożądane związane z lorlatynibem, które mogą sprawić, że będzie on trudniejszy do tolerowania niż inne inhibitory ALK.

„Obrzęki i neuropatia obwodowa to prawdopodobnie dwie najczęstsze rzeczy, na które skarżą się moi pacjenci i są one największym powodem redukcji dawki” – powiedział Pacheco. „Może on również powodować efekty uboczne związane z funkcjami poznawczymi, których nie obserwuje się w przypadku innych inhibitorów ALK, więc może to powodować wahania co do jego stosowania.”

Jeśli chodzi o to, który z tych leków będzie preferowany w pierwszej linii, Pacheco zasugerował, że będzie to zależało od profilu bezpieczeństwa i charakterystyki choroby.

„Na przykład, jeśli pacjent ma bardzo ciężkie nadciśnienie, może być mniej skłonny do stosowania brygatynibu, ponieważ może on mieć problemy z nadciśnieniem” – powiedział Pacheco. „A jeśli pacjent ma już jakąś neuropatię obwodową, może być mniej skłonny do stosowania lorlatinibu. Tak więc przy podejmowaniu decyzji będziemy się teraz kierować profilem działań niepożądanych – co jest najlepsze dla danego pacjenta – oraz pewnymi cechami choroby, takimi jak obecność lub brak przerzutów do OUN lub objawów przerzutów do OUN, ponieważ lorlatynib może mieć lepszą skuteczność w OUN.”

Przyszłe kroki Shaw zasugerował, że następne kroki niekoniecznie będą polegały na opracowaniu leku czwartej generacji, ale raczej na lepszym zrozumieniu mechanizmu oporności na lorlatynib.

„Podejrzewam, że większość z tej oporności będzie napędzana przez to, co nazywamy niezależnością od ALK lub mechanizmami oporności poza celem, do czego będziemy potrzebować terapii skojarzonych” – powiedziała, dodając, że rozpoczęto kilka badań klinicznych I fazy, w których poszukuje się różnych kombinacji z lorlatynibem, takich jak inhibitory MEK, MET i SHP2, „a wszystko po to, aby spróbować przezwyciężyć oporność, która rozwinęła się na lorlatynib.”