Patofizjologia
Współdziałanie nieprawidłowych erytrocytów i warunków hipoksyjnych, hiperosmolarnych lub kwasowych prowadzi do nieprawidłowej reologii i hemolizy charakterystycznej dla SCD. W Hb S silnie hydrofobowa, polarna walina zajmuje miejsce niepolarnej, silnie hydrofilowej reszty kwasu glutaminowego.5 Po odtlenieniu w mikrokrążeniu reszty hydrofobowe w Hb S zostają odsłonięte i łączą się z hydrofobowymi regionami sąsiednich cząsteczek. W wyniku polimeryzacji powstają sztywne włókna Hb S, które uszkadzają błonę komórkową krwinek czerwonych i cytoszkielet oraz powodują, że komórka przybiera kształt sierpa. Ten proces polimeryzacji jest odwracalny wraz ze wzrostem natlenienia, a komórka może powrócić do swojego pierwotnego kształtu dyskoidalnego. Jednakże, powtarzający się cykl sierpa i braku sierpa w błonie czerwonych krwinek może prowadzić do trwałego uszkodzenia błony erytrocytów, nieodwracalnego sierpa i hemolizy. Średnie stężenie hemoglobiny w ciałku krwi (MCHC) może być najważniejszym czynnikiem wpływającym na szybkość polimeryzacji Hb S.5 Im wyższe MCHC, tym więcej cząsteczek hemoglobiny jest dostępnych do udziału w polimeryzacji, a im bliżej siebie znajdują się te cząsteczki, tym bardziej sprzyjają polimeryzacji Hb S.18,19
Oryginalny stan natlenienia erytrocytu również wpływa na zakres i szybkość polimeryzacji.15,16 Nieodłączną właściwością normalnego erytrocytu jest zdolność do łatwego odkształcania się w celu przejścia przez naczynia włosowate o mniejszej średnicy niż jego własna. Zmniejszona podatność erytrocytów na odkształcenia i zwiększona sztywność może powodować wydłużenie czasu przepływu przez naczynia włosowate.19 Odtlenienie i seplenienie sprzyjają zwiększonej przepuszczalności błony komórkowej dla kationów potasu, sodu i wapnia, co prowadzi do odpływu wody z komórki, skurczenia objętości komórki i w rezultacie do zwiększenia stężenia Hb S.5,19,20,21
Oprócz mechanicznej niedrożności naczyń krwionośnych przez gęste, skażone erytrocyty, te skażone erytrocyty wykazują zwiększoną adhezję do białek macierzy śródbłonka naczyniowego, takich jak laminina,22,23 i w ten sposób powodują bezpośrednie uszkodzenie śródbłonka. Integryna α4β1, białko związane z integryną, siarczanowy glikolipid, białko luteranu, fosfatydyloseryna, białko pasma 3 i CD36 to cząsteczki adhezyjne ulegające ekspresji w chorych krwinkach czerwonych.24-26 Niedojrzałe krwinki czerwone zwane retikulocytami zwiększają się w SCD w następstwie hemolizy wewnątrznaczyniowej. Komórki te mają również zwiększoną ilość cząsteczek adhezyjnych, takich jak integryna α4β1,27-29 które promują patologiczną adhezję do śródbłonka naczyniowego, a konkretnie do cząsteczki adhezji komórek naczyniowych-1 (VCAM-1). Bezpośrednia aktywacja komórek śródbłonka występuje w odpowiedzi na podwyższone stężenie krążących cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) i interleukina-1β (IL-1β),30,31 które zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych śródbłonka, takich jak cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1), VCAM-1, selektyna E i selektyna P.32,33.
Zapalenie prawdopodobnie odgrywa rolę w procesie wazokluzyjnym w SCD. Lutty i wsp. wykazali zatrzymanie krwinek czerwonych SS i przyleganie krwinek czerwonych we frakcjach bogatych w retikulocyty w siatkówce i naczyniówce oczu szczurów w warunkach niedotlenienia lub po stymulacji TNF-α.34-36 TNF-α i IL-1 mogą przyczyniać się do procesu wazokluzyjnego poprzez przyspieszenie wytwarzania cząsteczek adhezyjnych na śródbłonku naczyniowym i aktywację leukocytów wielojądrzastych.30 Wykazano, że TNF-α i IL-1 są wyjściowo podwyższone w surowicy osób z SCD.31,37,38
Tlenek azotu (NO) jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia i regulującym tonus naczyniowy; pochodzi on z syntazy NO śródbłonka naczyniowego. SCD wiąże się z podwyższonym stężeniem reaktywnych form tlenu, które wymiatają NO i metabolizują argininę, jego prekursora.7 Podawanie l-argininy w postaci suplementu doustnego indukuje wytwarzanie NO u transgenicznych myszy z komórek sierpowatych.38,39
Wascular endothelial growth factor (VEGF), który jest pobudzany przez hipoksję, jest obecny w surowicy pacjentów z SCD na poziomie podstawowym i jest podwyższony podczas kryzysów naczyniowo-rozkurczowych.40 Podwyższony poziom VEGF wykazano w oczach z retinopatią sierpowatokomórkową.41,42 Wykazano również, że VEGF zwiększa poziom cząsteczek adhezji komórkowej, ICAM-1 i VCAM-1.43,44 Angiopoetyna-1 (Ang-1) i angiopoetyna-2 (Ang-2) oddziałują z receptorem Tie-2 na komórkach śródbłonka, regulując angiogenezę. Ang-1 jest odpowiedzialna za utrzymanie i stabilizację dojrzałych naczyń krwionośnych, natomiast Ang-2 prowadzi do destabilizacji naczyń i odłączenia pericytów oraz jest aktywowana przez hipoksję i VEGF.45 Interakcje między tymi białkami mogą mieć znaczenie w patogenezie SCD.