Co to są zespoły gorączek okresowych?
Zespoły gorączek okresowych to stany, w których pacjent doświadcza nawracających epizodów gorączki z towarzyszącymi objawami zapalenia, przy braku infekcji, alergii, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności lub chorób autoimmunologicznych. Są one jedną z kategorii zespołów autozapalnych.
Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) jest najczęstszym i najlepiej poznanym z dziedzicznych zespołów gorączek okresowych. Wrodzone (genetyczne) formy zespołów gorączek okresowych są również znane jako dziedziczne zespoły gorączek nawracających. Opisano również zespoły nierodzinne.
Jakie są dziedziczne zespoły gorączek okresowych, kto na nie choruje i dlaczego?
Zespoły gorączek okresowych mogą być uwarunkowane genetycznie. Dlatego niektóre zespoły gorączki okresowej występują głównie w określonych grupach rasowych. Rodzinna gorączka śródziemnomorska, na przykład, dotyka ras pochodzących z okolic wschodniej części basenu Morza Śródziemnego.
Dziedziczne zespoły gorączek okresowych można sklasyfikować według typu dziedziczenia:
- Autosomalny recesywny
- Autosomalny dominujący
Autosomalne recesywne zespoły gorączek okresowych
Stany genetyczne z tym typem dziedziczenia wymagają dwóch kopii nieprawidłowego genu; po jednej kopii dziedziczonej od każdego z rodziców. Chociaż wadliwy gen jest zwykle taki sam u każdego z rodziców, rzeczywista mutacja może być różna, tj. homozygoty heterogenne lub heterozygoty złożone. Rodzice są bezobjawowymi nosicielami defektu.
Autosomalne recesywne zespoły gorączek okresowych z zajęciem skóry obejmują:
- rodzinną gorączkę śródziemnomorską (FMF): MIM 249100
- Zespół hiperimmunoglobulinemii D (zespół hiperIgD, HIDS): MIM 260920
Zespoły gorączek okresowych dziedziczone autosomalnie dominująco
Tylko jedna kopia wadliwego genu jest wymagana do wystąpienia objawów i oznak zespołu gorączek okresowych dziedziczonych autosomalnie dominująco. Z tego względu schorzenie jest zwykle dziedziczone od dotkniętego chorobą rodzica lub, rzadziej, jest wynikiem spontanicznej mutacji u dotkniętego chorobą dziecka.
Autosomalne dominujące zespoły gorączek okresowych z zajęciem skóry obejmują:
- Tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever (TRAPS): MIM 142680
- Zespoły okresowe związane z kriopiryną (CAPS)
- Rodzinny zespół autozapalny związany z zimnem (FCAS): MIM 120100
- Zespół Muckle-Wellsa (MWS): MIM 191900
- NOMID/CINCA: MIM 607115
Biologia molekularna zespołów gorączki okresowej
Zidentyfikowano wadliwy gen dla tych dziedzicznych zespołów gorączki okresowej. Wadliwy gen jest inny dla każdego z tych zespołów, z wyjątkiem trzech klinicznie odrębnych zespołów, które są obecnie zgrupowane jako zespoły okresowe związane z kriopiryną (CAPS).
Wszystkie zespoły gorączek okresowych powodują nadmierną stymulację wrodzonego układu odpornościowego, zwykle z powodu nadmiernej aktywności interleukiny 1.
Jakie są niedziedziczne zespoły gorączek okresowych, kto na nie choruje i dlaczego?
Niedziedziczne zespoły gorączek okresowych z zajęciem skóry obejmują:
- Zespół PFAPA
- Zespół Schnitzlera
Przyczyna tych zespołów nie jest jeszcze znana.
Jak zespoły gorączek okresowych prezentują się klinicznie?
Jedną cechą kliniczną wspólną dla wszystkich zespołów gorączek okresowych są nawracające epizody gorączki przy braku infekcji, choroby autoimmunologicznej lub nowotworu złośliwego.
Częstotliwość ataków gorączki może być różna u poszczególnych osób i w poszczególnych zespołach, od codziennych do występujących raz na dziesięć lat. Czas trwania gorączki podczas ataku może wynosić godziny lub być praktycznie ciągły, ale zazwyczaj jest typowy dla danego zespołu. Wysokość gorączki może wahać się od niewielkiego podwyższenia temperatury do ponad 40 stopni Celsjusza.
Wiek, w którym rozpoczynają się ataki gorączki jest również bardzo zróżnicowany w różnych zespołach, niektóre z nich rozpoczynają się zaraz po urodzeniu, ale inne są opóźnione nawet do wieku średniego.
W niektórych zespołach gorączek okresowych istnieją dobrze rozpoznane czynniki wyzwalające atak gorączki, takie jak uogólniona ekspozycja na zimno wyzwalająca gorączkę w rodzinnym zespole autozapalnym z przeziębieniem (FCAS). Jednak w innych przypadkach nie zidentyfikowano żadnego czynnika wyzwalającego.
Większość zespołów gorączki okresowej ma towarzyszące objawy i oznaki zapalenia w tym samym czasie co gorączka. Najczęściej dotyczą one powierzchni surowiczych, stawów, oczu i skóry. W niektórych postaciach dominującym objawem towarzyszącym jest silny ból brzucha, często prowadzący do niepotrzebnej operacji zwiadowczej. W innych przypadkach zajęcie stawów lub zaburzenia neurologiczne mogą prowadzić do znacznego upośledzenia sprawności.
Jakość życia może być poważnie zaburzona, szczególnie w przypadku częstych ataków gorączkowych lub w tych postaciach zespołu gorączek okresowych, w których dochodzi do powikłań stawowych lub neurologicznych.
W niektórych zespołach gorączek okresowych rozwija się wtórna amyloidoza układowa, która może prowadzić do zagrażających życiu powikłań.
Jak rozpoznaje się dziedziczne zespoły gorączek okresowych?
Zespoły gorączek okresowych należy podejrzewać klinicznie, gdy u pacjenta występują nawracające epizody gorączki w połączeniu z innymi objawami zapalenia. Może to być jednak trudne, jeśli ataki są bardzo rzadkie, np. raz na kilka lat, lub ciągłe. Wywiad rodzinny dotyczący takich epizodów nie zawsze jest obecny, ale jest pomocny, jeśli jest znany.
Zespoły gorączki okresowej mogą być brane pod uwagę tylko po wykluczeniu infekcji, alergii, nowotworów złośliwych, niedoborów odporności i chorób autoimmunologicznych.
W przypadku dzieci odróżnienie dziedzicznych gorączek okresowych od znacznie powszechniejszego zespołu PFAPA może być trudne, ponieważ ich cechy kliniczne pokrywają się. Punktacja Gasliniego może pomóc w identyfikacji osób, które najprawdopodobniej odniosą korzyści z badań genetycznych, a następnie w ustaleniu kolejności sekwencjonowania genów.
Niektóre specyficzne zespoły gorączek okresowych można rozpoznać na podstawie badań biochemicznych lub próby prowokacji znanym czynnikiem wyzwalającym. Przykładem tego pierwszego jest HIDS, który zwykle jest związany z bardzo wysokim poziomem IgD we krwi. Wyzwolenie ataku w ciągu kilku godzin od uogólnionej ekspozycji na zimno w FCAS jest przykładem tej drugiej kategorii.
Testy genetyczne są często ostateczne, jeśli są pozytywne, ale nie wszystkie mutacje są znane lub łatwe do zbadania. Negatywny wynik testu nie wyklucza rozpoznania. W takich przypadkach diagnoza musi być ustalona na podstawie kryteriów klinicznych. Badania genetyczne genów MEFV, TNFRSF1A i MVK wykrywają mutację u 20% pacjentów z objawami klinicznymi sugerującymi zespół gorączki okresowej.
Gwałtowna i całkowita odpowiedź na próbę leczenia może potwierdzić rozpoznanie kliniczne. Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) reaguje na kolchicynę w ponad 90% przypadków. Blokada interleukiny-1 za pomocą leków biologicznych powoduje dramatyczne ustąpienie objawów w ciągu kilku godzin od pierwszej iniekcji w niektórych specyficznych zespołach.
Leczenie zespołów dziedzicznej gorączki okresowej
Ostre ataki zespołów dziedzicznej gorączki okresowej są zwykle leczone odpoczynkiem w łóżku, środkami przeciwzapalnymi, przeciwbólowymi i czasami kortykosteroidami systemowymi. Gorączka nie reaguje na aspirynę ani paracetamol.
Unikanie czynników wyzwalających, jeśli są znane, może zmniejszyć częstość ataków. Cierpiący na rodzinny zespół zimna (FCAS) często przenoszą się do krajów o umiarkowanym klimacie, aby uniknąć na przykład mroźnych zim i gorących lat.
Aby zapobiec epizodom gorączkowym, poprawić jakość życia i zminimalizować długoterminowe powikłania, w przypadku niektórych postaci może być wymagane ciągłe leczenie. Oprócz kolchicyny stosowanej w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej, w leczeniu zespołów dziedzicznych gorączek okresowych stosuje się leki biologiczne, takie jak anakinra, podawane we wstrzyknięciach podskórnych. Leczenie powinno być rozpoczęte jak najwcześniej, aby zapobiec rozwojowi zagrażających życiu powikłań w takich zespołach gorączek okresowych.