Todas as células precisam de gerar energia para se manterem vivas, mas as células cancerígenas têm uma maior procura de energia para crescerem e multiplicarem-se rapidamente. Compreender como diferentes tipos de células se alimentam, ou metabolizam, é uma área de estudo atractiva porque novos medicamentos poderiam ser desenvolvidos para interromper e explorar o processo. O metabolismo também desempenha um papel na capacidade de resposta das células imunitárias que protegem contra agentes patogénicos nocivos, tais como vírus, bactérias e as próprias células do organismo que mudaram, tais como as células cancerosas. Até recentemente, os meandros em torno de como o metabolismo celular afecta a função da célula escaparam aos biólogos durante décadas.
O novo estudo, publicado na edição de 23 de Outubro da Nature, mostra que o lactato, um produto final do metabolismo, altera a função de uma célula imunitária conhecida como macrófago, re-condicionando-a para se comportar de forma diferente.
Almost 90 anos atrás, o fisiologista e médico alemão Otto Warburg colocou pela primeira vez a questão sobre a razão pela qual algumas células consomem nutrientes de forma diferente. Ele sabia que as células normais utilizam oxigénio para transformar alimentos em energia através de um processo chamado fosforilação oxidativa. Mas quando observou as células cancerígenas, viu que preferiam alimentar o seu crescimento através da glicólise, um processo que envolve o consumo e a decomposição da glicose para obter energia. O fenómeno foi cunhado como “o efeito Warburg”. A sua descoberta lançou as bases para o campo do metabolismo do cancro e valeu a Warburg o Prémio Nobel em 1931.
p>Lactate, o produto final do efeito Warburg, há muito que é considerado um produto de resíduos metabólicos. Estudos mais recentes mostraram que o lactato pode regular as funções de muitos tipos de células, tais como as células imunitárias e as células estaminais. Assim, o lactato não é simplesmente um produto residual, mas pode ser um regulador chave das funções celulares nas doenças associadas a Warburg-associated. Apesar deste progresso, os mecanismos pelos quais o lactato controla as funções celulares permanecem desconhecidos, representando uma questão fundamental e de longa data no terreno. E, porque o efeito Warburg ocorre em praticamente todos os cancros, desvendar os seus mecanismos apresenta uma rara oportunidade de desenvolver novas terapias direccionadas que poderiam ter amplas implicações para muitos tipos de cancro.
“O que torna o efeito Warburg tão interessante de estudar é que é um fenómeno cancerígeno importante e comum, mas nunca ninguém compreendeu se este processo tem funções reguladoras sobre diversos tipos de células num tumor, e como”, disse Yingming Zhao, PhD, professor no Departamento Ben May de Investigação do Cancro da Universidade de Chicago e o autor principal do estudo. “Como tecnólogo e bioquímico, gosto de descobrir como podemos responder a perguntas excitantes como esta e descobrir detalhes”
Zhao e Lev Becker, PhD, professor associado da UChicago, utilizaram uma técnica laboratorial chamada espectrometria de massa para analisar os mecanismos que impulsionam o efeito Warburg. Notaram que o lactato, um composto gerado durante este processo, também desempenha um papel não metabólico. O lactato é a fonte e estimulador de um novo tipo de modificação do histone, a que chamaram lactação do histone.
Histones são um grupo de proteínas encontradas em núcleos de células eucarióticas que organizam o ADN em unidades estruturais e controlam quais os genes que são expressos. Por sua vez, esses genes particulares determinam o tipo e função celular. Os investigadores demonstraram que a lactilação histórica altera estas unidades estruturais para alterar a combinação de genes expressos e funções dos macrófagos, glóbulos brancos que desempenham um papel importante nas infecções e cancro.
A produção de lactato pelos macrófagos é desencadeada por infecção bacteriana ou por falta de fornecimento adequado de oxigénio (hipoxia) em tumores, ambos os quais estimulam a glicólise. Utilizando macrófagos expostos a bactérias como um sistema modelo, os investigadores descobriram que a lactilação do histone altera as células de um estado pró-inflamatório e anti-bacteriano (conhecido como M1) para um estado anti-inflamatório e reparador (conhecido como M2).
Em resposta à infecção bacteriana, os macrófagos devem reagir rapidamente com uma substancial explosão pró-inflamatória para ajudar a matar bactérias e recrutar células imunitárias adicionais para o local da infecção. Durante este processo, os macrófagos mudam para glicólise aeróbica, que se pensa apoiar a geração de substâncias imunitárias pró-inflamatórias chamadas citocinas. Contudo, os investigadores mostram que, com o tempo, esta mudança metabólica também aumenta o lactato, o que estimula a lactilação do histone para expressar genes estabilizadores que podem reparar danos colaterais ao hospedeiro incorridos durante a infecção.
Embora este fenótipo de macrófago M2 reparador possa ajudar a controlar os danos durante a infecção, sabe-se que a sua presença em tumores promove o crescimento, metástase e supressão imunitária no cancro. Curiosamente, os investigadores também detectaram a lactilação do histone em macrófagos isolados de melanoma do rato e tumores pulmonares, e observaram correlações positivas entre a lactilação do histone e os genes promotores de cancro feitos por macrófagos M2 reparadores. Estes resultados sugerem que níveis elevados de lactato e de histone lactilação em macrófagos podem contribuir para a formação de tumores e a sua progressão.
“Que um único metabolito possa ter um efeito tão poderoso na função das células imunitárias é notável e surpreendente”, disse Becker. “A nossa descoberta da lactilação da história e o seu impacto na biologia dos macrófagos serve como um projecto para compreender como o lactato altera outros tipos celulares e desvendar os mistérios do efeito Warburg e o seu impacto na doença humana”
Os autores disseram que estudar estes efeitos nos macrófagos é apenas o começo. Eles especulam que as células cancerosas e outras células imunológicas, tais como as células T, poderiam ser reguladas por este mecanismo. Para além do cancro, o efeito Warburg é também observado noutras doenças, incluindo sepse, doenças auto-imunes, aterosclerose, diabetes e envelhecimento. É necessária mais investigação sobre o papel e a regulação desta nova modificação histórica, mas a descoberta estabelece uma ligação excitante entre o metabolismo celular e a regulação genética que era anteriormente desconhecida e que poderia ter implicações promissoras para a saúde humana.