A diabetes tipo 2 está em vias de ser redefinida como uma doença auto-imune e não apenas uma doença metabólica, disse um autor de um novo estudo publicado na Nature Medicine esta semana, cujos resultados podem levar a novos tratamentos da diabetes que visam o sistema imunitário em vez de tentar controlar o açúcar no sangue.
Como parte do estudo, os investigadores mostraram que um anticorpo chamado anti-CD20, que visa e elimina células B maduras no sistema imunitário, impediu o desenvolvimento da diabetes tipo 2 em ratos de laboratório propensos a desenvolver a doença, e restabeleceu o seu nível de açúcar no sangue ao normal.
Anti-CD20, disponível nos EUA sob os nomes comerciais Rituxan e MabThera, já está aprovado como tratamento para algumas doenças auto-imunes e cancros sanguíneos em humanos, mas é necessária mais investigação para ver se irá funcionar contra a diabetes em humanos.
Os investigadores acreditam que a resistência à insulina, a marca distintiva da diabetes tipo 2 (ao contrário da diabetes tipo 1 onde são as células produtoras de insulina que são destruídas), é o resultado das células B e outras células imunitárias que atacam os próprios tecidos do corpo.
O co-autor Daniel Winer, agora um patologista endócrino da Rede de Saúde da Universidade de Toronto em Ontário, Canadá, começou a trabalhar no estudo como pós-doutorando na Stanford University School of Medicine na Califórnia, EUA. Disse à imprensa que:
“Estamos no processo de redefinição de uma das doenças mais comuns na América como uma doença auto-imune, em vez de uma doença puramente metabólica”
“Este trabalho irá mudar a forma como as pessoas pensam sobre a obesidade, e terá provavelmente um impacto na medicina durante anos à medida que os médicos começarem a mudar o seu foco para tratamentos imunomoduladores para a diabetes tipo 2”, acrescentou ele.
A descoberta traz a diabetes tipo 2, até agora considerada como sendo mais uma doença metabólica, mais próxima da diabetes tipo 1, onde o sistema imunitário ataca e destrói as células produtoras de insulina no pâncreas.
A diabetes tipo 2 ocorre quando os tecidos do corpo se tornam gradualmente mais e mais resistentes à insulina, a hormona que limpa a glicose alimentar e a transporta para as células para se converter em energia.
Não sabemos o que faz com que os tecidos se tornem resistentes à insulina na diabetes tipo 2, mas sabemos que está ligada à obesidade e muitas vezes corre em famílias.
Os primeiros autores do estudo juntamente com Daniel Winer são o seu irmão gémeo Shawn Winer, do Hospital para Crianças Doentes da Universidade de Toronto, e a associada de investigação de Stanford Lei Shen. O autor sénior é o professor de patologia de Stanford Edgar Engleman que é também director do Stanford’s Blood Center.
Há alguns anos atrás, Daniel e Shawn Winer começaram a pensar que as células imunitárias, incluindo as células T (envolvidas principalmente em respostas imunitárias mediadas por células) e as células B (envolvidas principalmente em respostas de anticorpos), podem causar inflamação no tecido adiposo que envolve e protege os órgãos internos.
Alimentar ratos com uma dieta rica em gorduras e calorias leva a este tipo de inflamação, como resultado de células gordas crescerem mais rapidamente do que o fornecimento de sangue (uma coisa semelhante acontece em humanos com diabetes tipo 2). Assim, as células gordas começam a morrer, derramando o seu conteúdo, que as células do sistema imunitário limpam, os macrófagos, aparecem e esfregam.
Engleman disse:
“Esta reacção imunitária causa estragos no tecido adiposo.”
Ao estudar a reacção mais de perto, os investigadores descobriram que esta envolve não só os macrófagos, mas também as células T e as células B, que gradualmente inibem a capacidade das restantes células gordas de responder à insulina, causando a infiltração de ácidos gordos no sangue.
Um nível demasiado elevado de ácidos gordos no sangue leva a doenças gordurosas do fígado, colesterol elevado, tensão arterial elevada e ainda mais resistência à insulina no corpo.
Para testar as suas ideias na altura (um artigo de 2009 também na Nature Medicine com Shawn Winer como primeiro autor descreve este trabalho inicial) os investigadores alimentaram os ratos de laboratório com uma dieta rica em gorduras e calorias, de modo que dentro de algumas semanas começaram a crescer obesos e o seu açúcar no sangue começou a aumentar. Mas quando os investigadores bloquearam a acção das células T, as células do sistema imunitário que desencadeiam respostas dentro das células nos tecidos, os ratos não continuaram a desenvolver diabetes.
Então começaram a investigar as células B, as células que funcionam estimulando as células T e produzindo anticorpos. Estavam interessados nas células B porque os anticorpos que produzem não só protegem o corpo de infecções, como também podem causar doenças.
Para esta parte do seu trabalho, eles conceberam geneticamente ratos com falta de células B, depois colocaram-nos na dieta rica em gorduras e calorias e descobriram que não desenvolveram resistência à insulina. Mas quando injectaram estes mesmos ratos com células B ou anticorpos de ratos obesos, resistentes à insulina, a sua capacidade de metabolizar a glicose diminuiu e os seus níveis de insulina em jejum subiram.
Para ver se tal efeito ocorre nos humanos, os investigadores estudaram então 32 pessoas com excesso de peso, correspondendo à idade e ao peso, e diferindo apenas na sua sensibilidade à insulina.
Verificaram que as pessoas com resistência à insulina estavam a produzir anticorpos contra algumas das suas próprias proteínas, enquanto que as que não eram resistentes à insulina não tinham esses anticorpos.
Daniel Winer disse que isto era “altamente sugestivo” de que o desenvolvimento da resistência à insulina nos seres humanos envolve o corpo a visar as suas próprias proteínas.
“Isto liga realmente o conceito de resistência à insulina à auto-imunidade”, explicou ele.
Winer pensa que um dia poderá ser possível desenvolver vacinas contra a diabetes tipo 2, que desencadeiam respostas imunitárias protectoras e não nocivas, “se pudéssemos identificar um painel de anticorpos que pudessem proteger contra o desenvolvimento de resistência à insulina”, conjecturou.
Numa etapa final do estudo, os investigadores testaram o efeito de um homólogo do rato do Rituximab anticorpo anti-CD20 aprovado pela FDA em ratos alimentados com uma dieta rica em gorduras e calorias durante 6 semanas. Mostraram que o anti-CD20 se agarrava às células B maduras e visava-as para destruição.
Contudo, o anti-CD20 não impediu a produção de novas células B: após um período inicial de tratamento, os ratos melhoraram a sua capacidade de metabolizar a glicose e os seus níveis de insulina em jejum subiram, mas passado algum tempo, tal como num tratamento que durou 40 dias, começaram a desenvolver novamente resistência à insulina à medida que novos lotes de células B eram gerados.
Os investigadores advertiram contra as conclusões precipitadas de que o Rituximab funcionará da mesma forma em humanos, especialmente se a sua diabetes tipo 2 já estiver estabelecida.
Engleman afirmou, apesar das suas conclusões “sugerirem fortemente que a modulação imunitária deve ser considerada como uma potencial terapia humana”, até que possamos provar estes efeitos em humanos e testar com sucesso terapias em ensaios clínicos, “a dieta e o exercício físico ainda são as melhores formas de prevenir a diabetes tipo 2 em humanos”.
Os fundos para a investigação vieram dos Institutos Nacionais de Saúde. Daniel e Shawn Winer, a Universidade de Stanford e o Hospital para Crianças Doentes de Toronto, apresentaram pedidos conjuntos de patentes relacionados com a utilização de células B e outros agentes, como descrito nos estudos.
“As células B promovem a resistência à insulina através da modulação das células T e da produção de anticorpos IgG patogénicos.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Publicado online: 17 Abril 2011
DOI:10.1038/nm.2353