Proteína de Precursor Amiloide Processamento
A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum. A apresentação clínica inclui a presença de emaranhados neurofibrilares intracelulares e placas amilóides extracelulares que levam à disfunção neuronal e à morte celular.
Proteína Precursora Amyloide (APP) é uma glicoproteína transmembrana transmembrana de 100-140 kDa que desempenha um papel importante na patogénese da doença de Alzheimer. Em indivíduos saudáveis, a clivagem da APP por α-secretase gera um fragmento carboxi-terminal C83 e APP solúvel, que está associado à transmissão sináptica normal.
No estado doente, a APP é clivada anormalmente primeiro por β-secretase e depois por γ-secretase. Isto liberta os peptídeos amilóides beta (Aβ) Aβ40 e Aβ42, fragmentos neurotóxicos capazes de oligomerizar, agregação, e subsequente formação de placa bacteriana. A acumulação de Aβ40/42 inibe os canais iónicos, impede a homeostase do cálcio, e prejudica o metabolismo da energia neuronal, levando eventualmente à morte das células neuronais.
Além disso, o processamento proteolítico e a secreção APP podem ser afectados pela fosforilação.
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Processamento do APP por Enzimas Secretase
Formação de PA em Alzheimer (AD)
Três marcas de AD incluem:
- Placas – resultantes da agregação de proteína extracelular Aβ proteína
- Tangles – resultantes da agregação de proteína Tau intracelular
- Neurodegeneração – caracterizada por extensa perda neuronal, levando a uma deficiência da função cognitiva.
Processamento anormal de APP e a libertação dos fragmentos neurotóxicos de Aβ, conforme descrito acima, resulta primeiro na agregação de Aβ em oligómeros que posteriormente se agrupam para formar fibrilhas. Em seguida, as fibrilhas agrupam-se para formar placas amilóides. Estas placas previnem a transmissão sináptica, activam respostas inflamatórias, e perturbam o metabolismo neuronal, o que contribui para a morte do neurónio.
Medição de APP e Beta Amilóide
Para determinar a função fisiológica e patogénica do APP e do Aβ na AD, é importante ter um método de medição preciso e definitivo para estas proteínas.
A solubilidade e quantidade do Aβ tem sido implicada na apresentação diferencial da AD. Enquanto o APP está em alta abundância, o Aβ é encontrado em quantidades de baixa abundância (picomolar) como medida no fluido cerebro-espinhal humano. As abordagens tradicionais para determinar os níveis de expressão de APP e Aβ têm sido através da imunohistoquímica, qPCR, e ELISA.
p>A detecção de Aβ no plasma tem sido um desafio, embora tenham sido feitos progressos através da espectrometria de massa e outros métodos. A detecção de alterações nos níveis de peptídeos Aβ poderia ser benéfica para fazer um diagnóstico precoce da AD, e resultar potencialmente num resultado clínico mais positivo.
A investigação recente sugeriu que a acumulação de Aβ resulta em fagocitose e depuração por microglia. Além disso, sabe-se que as microglia embalam firmemente a Aβ agregada, o que impede a adição de nova Aβ às placas, e por sua vez, protege os neurónios da degeneração de uma forma TREM2- e apoE-dependente.
Como uma empresa farmacêutica terapêutica, as empresas farmacêuticas são levadas a criar novos tratamentos para diminuir os níveis de Aβ no cérebro. Ao ajudar na eliminação de placas, as imunoterapias anti-amilóides representam uma direcção potencial no tratamento de AD.