Dr. Murphy: Devido aos riscos tanto para a mãe como para o bebé, esta é uma população de doentes duplamente desafiadora para o parto de uma anticoagulação segura e eficaz. Vale a pena notar que, embora tenham sido publicadas recomendações de orientações baseadas em provas para a anticoagulação na gravidez, estas baseiam-se principalmente em estudos observacionais e extrapolação de dados de pacientes não grávidas. Todas as principais directrizes baseadas em evidências recomendam a LMWH como o anticoagulante preferido para mulheres grávidas.
Nem as LMWH ou UFH atravessam a placenta e, portanto, são seguras para o feto. O LMWH tem um menor risco de osteoporose e trombocitopenia induzida pela heparina (HIT) e é preferido para mulheres grávidas. Dr. Connors, concorda com essa recomendação?
p>Dr. Connors: Em geral, sim. De um modo geral, todos concordam que os anticoagulantes orais directos (DOAC) não devem ser utilizados na gravidez. São moléculas muito pequenas que provavelmente atravessam a placenta.
Dr. Murphy: Também não há dados de segurança ou eficácia disponíveis para mulheres grávidas porque foram excluídas de todos os ensaios de DOACs.
Dr. Connors: Das restantes opções (warfarin ou LMWH), concordo que a LMWH é a preferida. Ao contrário da LMWH e UHF, a warfarina atravessa a placenta; quando a mãe recebe anticoagulação, o bebé também o faz. Isso pode ser uma preocupação, dependendo da fase da gravidez. Como a warfarina é um teratogénio, se a mãe a toma durante a embriogénese, há o risco de anomalias fetais. Além disso, o uso de warfarina está associado a um risco acrescido de aborto espontâneo, anomalias craniofaciais, hemorragia fetal, e outros resultados adversos.
Dr. Murphy: As mulheres que necessitam de warfarina devido à presença de uma válvula cardíaca mecânica são uma população que constitui um desafio único. Passo muito tempo com estas mulheres, oferecendo aconselhamento extensivo para compreender os seus valores e preferências pessoais e tendo discussões aprofundadas sobre os riscos tanto para a mãe como para o bebé.
Sabemos que, no contexto das válvulas mecânicas, a warfarina continuou durante toda a gravidez oferecendo a melhor protecção tromboembólica à mãe mas com maior risco de perda fetal e complicações.3 Atrever-me-ia a dizer que a maioria das mulheres dá preferência ao que é mais seguro para o bebé.
As orientações dos especialistas descrevem várias opções, tais como mudar para uma dose LMWH ajustada duas vezes por dia, uma vez alcançada a gravidez, ajustar duas vezes por dia a dose de UFH, ou utilizar uma destas alternativas e depois mudar para warfarina após o primeiro trimestre.
Dr. Connors: As directrizes clínicas do Reino Unido recomendam exactamente isso: Warfarin é preferida no número limitado de situações em que a LMWH é considerada inadequada, incluindo mulheres grávidas com válvulas cardíacas mecânicas.4 Para estes pacientes, o benefício da prevenção de AVC para a mãe é considerado superior aos riscos para o feto.
mas, se uma paciente não tolerar ou for alérgica ao agente preferido e não tiver uma válvula cardíaca mecânica ou outra indicação de warfarin, quais são as suas outras opções?
Dr. Murphy: Já discutimos que LMWH ou UFH são os agentes preferidos e que a warfarina e os DOACs devem ser evitados. Ainda não discutimos o fondaparinux. Num pequeno estudo de cinco doentes (todos eles com reacções alérgicas à LMWH) tratados com fondaparinux, os chamados “ultra-LMWH”, os investigadores descobriram que o fondaparinux não estava associado a efeitos adversos em recém-nascidos, embora houvesse alguma transferência placentária baseada em níveis mensuráveis de anti-factor Xa (FXa) no sangue do cordão umbilical.5 Estes níveis eram pequenos, e muito abaixo dos níveis necessários para uma anticoagulação eficaz. Ainda assim, as directrizes recomendam que o fondaparinux seja limitado aos doentes com HIT ou outras alergias a LMWH.
Dr. Connors: Quando se trata de prevenir o TEV, a questão é sempre a de saber quanta profilaxia é suficiente e se a dosagem única diária de qualquer agente que não tenha uma meia-vida prolongada é útil. Dados emergentes sugerem que as doses profilácticas padrão para a população em geral (enoxaparina 40 mg/dia ou dalteparina 5.000 UI/dia) são insuficientes para a anticoagulação durante a gravidez. O júri está fora sobre a dose óptima, embora.
Guidelines recomendem que se utilize LMWH de intensidade intermédia e depois ajustada à medida que a paciente ganha peso durante a gravidez. Com mais experiência e mais conhecimento da farmacocinética e farmacodinâmica do HBPM em pacientes grávidas, aprendemos que as mulheres grávidas metabolizam a heparina de forma diferente. O volume de distribuição e a depuração renal são diferentes, pelo que as mulheres grávidas requerem doses profilácticas mais elevadas para alcançar o mesmo efeito anticoagulante – especialmente as mulheres com maiores riscos de TEV (por exemplo mulheres que tiveram um TEV associado ao estrogénio relacionado com a contracepção oral, ou mulheres com trombofilia hereditária e historial familiar de TEV).
Tendemos a favorecer a enoxaparina 1 mg/kg uma vez por dia, em oposição à enoxaparina 40 mg duas vezes por dia, principalmente porque temos dificuldade em conseguir que as pessoas cumpram a frequência de dosagem duas vezes por dia. Se um doente necessita de anticoagulação de intensidade total para tratar um TEV ou para uma válvula cardíaca mecânica, prescrevemos a enoxaparina duas vezes por dia. Acompanhamos os pacientes aproximadamente de três em três meses e aumentaremos a dose se estes tiverem ganho entre 10 e 20 libras (5-10 kg) desde a última visita, embora haja falta de dados sobre decisões de dosagem.
Dr. Murphy: Faz uma grande observação sobre a desobstrução de medicamentos. Sabemos que durante a gravidez, uma paciente ganha peso e a sua taxa de filtração glomerular aumenta para acomodar as mudanças de fluidos. Alguns estudos farmacocinéticos sugerem que estas alterações podem levar a níveis mais baixos de LMWH, e que a dose de LMWH deve ser ajustada ao longo de uma gravidez com base na alteração de peso da paciente ou para visar níveis “terapêuticos” anti-FXa.
No entanto, outros estudos mostraram que poucas mulheres necessitam de um ajuste da dose. Esta tem sido certamente a minha experiência na prática clínica, mas a discordância entre estes resultados tem levado a alguma controvérsia. Não existem bons dados que mostrem que seguir os níveis anti-FXa melhora os resultados, e devido à preocupação com a fiabilidade entre ensaios, as últimas directrizes não recomendam a monitorização de rotina dos níveis anti-FXa neste contexto.
Apesar destas recomendações, por vezes verifico os níveis anti-FXa em mulheres que tomam LMWH, mas tipicamente apenas naquelas que se encontram nos extremos de peso ou com função renal limítrofe.
Dr. Connors: É verdade que para o uso de HBPM em pacientes não grávidas, não se demonstrou que os níveis de anti-FXa estejam ligados a resultados, taxas de hemorragia, ou eventos recorrentes. Na nossa instituição, a nossa prática padrão é utilizar doses mais elevadas em mulheres grávidas desde o início, sem verificar os níveis.
Decisões sobre a anticoagulação durante a gravidez dependem da indicação de anticoagulação antes da gravidez. Algumas pacientes requerem anticoagulação de intensidade total durante a gravidez (tais como mulheres com válvulas cardíacas mecânicas ou que sofreram uma trombose venosa profunda durante o seu primeiro trimestre), enquanto outras se enquadram em categorias mais nebulosas. Estas pacientes – incluindo mulheres que têm uma trombofilia hereditária mas que nunca tiveram um coágulo sanguíneo – são a fonte de grande parte da controvérsia em torno da anticoagulação durante a gravidez. Para ambos os grupos de pacientes (os que requerem anticoagulação de intensidade total e os que necessitam de profilaxia), ajustamos as doses durante a gravidez, depois pensamos em como manipular a anticoagulação em torno do parto e do pós-parto.
Dr. Murphy: Há várias áreas em que precisamos de mais investigação. Uma questão é se desescalamos a dosagem de anticoagulante para mulheres com TEV associado à gravidez após um período inicial de tratamento – particularmente para mulheres que estão em alto risco de sangramento relacionado com anticoagulantes. Uma revisão sistemática de quatro estudos que colocavam precisamente esta questão concluiu que parecia ser segura, mas há preocupações quanto à generalização dos resultados.7 Não creio que isto seja feito rotineiramente na prática clínica.
A dosagem de anticoagulante para uma mulher com antecedentes de TEV é outra área controversa. Enquanto que a decisão depende, em parte, de se o coágulo anterior estava relacionado com a gravidez ou estrogénio, a maioria das directrizes concorda que se deve utilizar ou dose profiláctica ou dose intermédia LMWH ou UFH. Um ensaio aleatório comparando duas doses de LMWH para a prevenção de TEV recorrente está em curso em mulheres grávidas comparando estas duas doses de LMWH para a prevenção de TEV recorrente.8