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De todas as perturbações cromossómicas, anomalias no número cromossómico são as mais obviamente identificáveis a partir de um cariograma. As anomalias no número de cromossomas incluem a duplicação ou perda de cromossomas inteiros, bem como alterações no número de conjuntos completos de cromossomas. São causadas pela não-disjunção, que ocorre quando os pares de cromossomas homólogos ou cromatídeos irmãos não se separam durante a meiose. Sinapses desalinhadas ou incompletas, ou uma disfunção do aparelho do fuso que facilita a migração dos cromossomas, podem causar a não-disjunção. O risco de ocorrência de nondisjunção aumenta com a idade dos pais.

Nondisjunção pode ocorrer durante a meiose I ou II, com resultados diferentes (Figura 1). Se os cromossomas homólogos não se separarem durante a meiose I, o resultado é dois gametas que não têm esse cromossoma em particular e dois gametas com duas cópias do cromossoma. Se os cromatídeos irmãos não se separarem durante a meiose II, o resultado é um gameta que carece desse cromossoma, dois gametas normais com uma cópia do cromossoma, e um gameta com duas cópias do cromossoma.

Pergunta prática

Figure 1. A não-disjunção ocorre quando cromossomas homólogos ou cromatídeos irmãos não se separam durante a meiose, resultando num número anormal de cromossomas. A não disjunção pode ocorrer durante a meiose I ou meiose II.

Qual das seguintes afirmações sobre não disjunção é verdadeira?

1. Nondisjunção apenas resulta em gametas com cromossomas n+1 ou n-1.
2. Nondisjunção que ocorre durante a meiose II resulta em 50% de gametas normais.
3. Nondisjunção durante a meiose I resulta em 50% de gametas normais.
4. Aondisjunção resulta sempre em quatro tipos diferentes de gâmetas.

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Resposta b é verdadeira.

Aneuploidy

Figure 2. A incidência de ter um feto com trissomia do cromossoma 21 aumenta dramaticamente com a idade materna.

Um indivíduo com o número apropriado de cromossomas para a sua espécie é chamado euploid; em humanos, euploidy corresponde a 22 pares de autossomas e um par de cromossomas sexuais. Um indivíduo com um erro no número de cromossomas é descrito como aneuploid, um termo que inclui monossomia (perda de um cromossoma) ou trissomia (ganho de um cromossoma estranho). Os zigotos humanos monossómicos faltam a qualquer cópia de um autossoma invariavelmente não se desenvolvem até ao nascimento porque lhes faltam genes essenciais. Isto sublinha a importância da “dosagem de genes” no ser humano. A maioria das trissomias autossómicas também não se desenvolvem até ao nascimento; contudo, duplicações de alguns dos cromossomas mais pequenos (13, 15, 18, 21, ou 22) podem resultar em descendentes que sobrevivem durante várias semanas a muitos anos. Os indivíduos trissómicos sofrem de um tipo diferente de desequilíbrio genético: um excesso na dose genética. Os indivíduos com um cromossoma extra podem sintetizar uma abundância dos produtos genéticos codificados por esse cromossoma. Esta dose extra (150 por cento) de genes específicos pode levar a uma série de desafios funcionais e muitas vezes impede o desenvolvimento. A trissomia mais comum entre nascimentos viáveis é a do cromossoma 21, que corresponde à Síndrome de Down. Os indivíduos com esta doença hereditária caracterizam-se por estatura curta e dígitos atrofiados, distinções faciais que incluem um crânio largo e língua grande, e atrasos de desenvolvimento significativos. A incidência da síndrome de Down está correlacionada com a idade materna; as mulheres mais velhas têm maior probabilidade de engravidar de fetos portadores do genótipo trissomia do cromossoma 21 (Figura 2).

Polyploidy

p>Figure 3. Tal como acontece com muitas plantas poliplóides, este daylily triplóide laranja (Hemerocallis fulva) é particularmente grande e robusto, e cultiva flores com o triplo do número de pétalas das suas homólogas diplóides. (crédito: Steve Karg)

Um indivíduo com mais do que o número correcto de conjuntos cromossómicos (dois para espécies diplóides) é chamado poliplóide. Por exemplo, a fertilização de um óvulo diplóide anormal com um esperma haplóide normal produziria um zigoto triplóide. Os animais poliplóides são extremamente raros, com apenas alguns exemplos entre os vermes planos, crustáceos, anfíbios, peixes, e lagartos. Os animais poliplóides são estéreis porque a meiose não pode prosseguir normalmente e, em vez disso, produz sobretudo células filhas aneuplóides que não podem produzir zigotos viáveis. Raramente, os animais poliplóides podem reproduzir-se assexualmente por haplodiploidia, em que um ovo não fertilizado se divide mitoticamente para produzir descendência. Em contraste, a poliploidia é muito comum no reino vegetal, e as plantas poliplóides tendem a ser maiores e mais robustas do que as da sua espécie (Figura 3).

Nondisjunção cromossómica sexual em Humanos

Humanos exibem efeitos deletérios dramáticos com trissomias e monossomias autossómicas. Portanto, pode parecer contra-intuitivo que as fêmeas e os machos humanos possam funcionar normalmente, apesar de carregarem números diferentes do cromossoma X. Em vez de um ganho ou perda de autossomas, as variações no número de cromossomas sexuais estão associadas a efeitos relativamente suaves. Em parte, isto ocorre devido a um processo molecular chamado inactivação do X. No início do desenvolvimento, quando os embriões de mamíferos femininos consistem em apenas alguns milhares de células (relativamente a triliões no recém-nascido), um cromossoma X em cada célula é inactivado por condensação apertada numa estrutura quiescente (adormecida) chamada corpo Barr. A hipótese de um cromossoma X (derivado materna ou paternalmente) ser inactivado em cada célula é aleatória, mas uma vez que a inactivação ocorra, todas as células derivadas daquele terão o mesmo cromossoma X inactivo ou corpo Barr. Por este processo, as fêmeas compensam a sua dupla dose genética de cromossoma X.

Figure 4. Nos gatos, o gene para a cor do pêlo está localizado no cromossoma X. No desenvolvimento embrionário das fêmeas, um dos dois cromossomas X é aleatoriamente inactivado em cada célula, resultando num padrão de concha de tartaruga se o gato tiver dois alelos diferentes para a cor da pelagem. Os gatos machos, tendo apenas um cromossoma X, nunca exibem uma cor de pelagem de tartaruga. (crédito: Michael Bodega)

Nos chamados gatos “tortoiseshell”, a inactivação do X embrionário é observada como variegação da cor (Figura 4). As fêmeas que são heterozigotas para um gene de cor da pelagem ligada ao X expressarão uma de duas cores de pelagem diferentes em regiões diferentes do seu corpo, correspondendo a qualquer cromossoma X que esteja inactivado no progenitor de células embrionárias dessa região.

Um indivíduo portador de um número anormal de cromossomas X inactivará todos os cromossomas X, excepto um, em cada uma das suas células. No entanto, mesmo os cromossomas X inactivados continuam a expressar alguns genes, e os cromossomas X devem reactivar para a maturação adequada dos ovários femininos. Como resultado, as anomalias cromossómicas X estão tipicamente associadas a defeitos mentais e físicos ligeiros, bem como à esterilidade. Se o cromossoma X estiver completamente ausente, o indivíduo não se desenvolverá no útero.

Erroblemas transversais no número de cromossomas sexuais têm sido caracterizados. Os indivíduos com três cromossomas X, chamados triplo-X, são fenotípicos do sexo feminino mas expressam atrasos de desenvolvimento e redução da fertilidade. O genótipo XXY, correspondente a um tipo de síndrome de Klinefelter, corresponde a indivíduos fenotípicos masculinos com testículos pequenos, seios aumentados, e pêlos corporais reduzidos. Existem tipos mais complexos de síndrome de Klinefelter em que o indivíduo tem até cinco cromossomas X. Em todos os tipos, todos os cromossomas X, excepto um, são submetidos a inactivação para compensar o excesso de dosagem genética. Isto pode ser visto como vários corpos de Barr em cada núcleo celular. A síndrome de Turner, caracterizada como um genótipo X0 (ou seja, apenas um único cromossoma do sexo), corresponde a um indivíduo fenotípico feminino com baixa estatura, pele de trama na região do pescoço, deficiências auditivas e cardíacas, e esterilidade.

Duplicações e Eliminações

Além da perda ou ganho de um cromossoma inteiro, um segmento cromossómico pode ser duplicado ou perdido. As duplicações e supressões produzem frequentemente descendentes que sobrevivem mas exibem anomalias físicas e mentais. Os segmentos cromossómicos duplicados podem fundir-se aos cromossomas existentes ou podem estar livres no núcleo. O cri-du-chat (do francês para “grito do gato”) é uma síndrome associada a anomalias do sistema nervoso e características físicas identificáveis que resultam de uma eliminação da maioria dos 5p (o pequeno braço do cromossoma 5) (Figura 5). Os bebés com este genótipo emitem um grito característico de alta intensidade no qual se baseia o nome da doença.

Figure 5. Este indivíduo com síndrome do cri-du-chat é mostrado aos dois, quatro, nove, e 12 anos de idade. (crédito: Paola Cerruti Mainardi)

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