INTERACÇÕES DE RUGOSO
Devem ser garantido o potencial de efeitos aditivos, precaução e titulação cuidadosa em pacientes que recebem CARDIZEM concomitantemente com quaisquer agentes conhecidos que afectem a contratilidade cardíaca e/ou a condução (ver ADVERTÊNCIAS).
Estudos farmacológicos indicam que pode haver efeitos aditivos no prolongamento da condução AV ao usar beta-bloqueadores ou digitalisconcomitantemente com CARDIZEM (ver ADVERTÊNCIAS).
Como com todos os fármacos, deve ter-se cuidado ao tratar pacientes com múltiplos medicamentos. Diltiazem é tanto um substrato como um inibidor do sistema enzimático do citocromo P-450 3A4. Outros fármacos que substratos específicos, inibidores ou indutores deste sistema enzimático podem ter um impacto tão significativo na eficácia e perfil de efeitos secundários do diltiazem. Os doentes que tomam outros fármacos que são substratos do CYP450 3A4, especialmente os doentes com insuficiência renal e/ou hepática, podem necessitar de ajustamento da dosagem quando iniciam ou param a administração concomitante de diltiazem para obterem níveis sanguíneos terapêuticos óptimos.
Anestésicos
A depressão da contratilidade cardíaca, condutividade, e automaticidade, bem como a dilatação vascular associada aos anestésicos, pode ser potenciada por bloqueadores dos canais de cálcio. Quando utilizados concomitantemente, os anestésicos e bloqueadores de cálcio devem ser titulados cuidadosamente.
Benzodiazepinas
Estudos mostraram que o diltiazem aumentou a AUC de midazolam e triazolam de 3 a 4 vezes e a Cmax de 2 vezes, em comparação com o placebo. A semi-vida de eliminação de midazolam e triazolam também aumentou (1,5 a 2,5 vezes) durante a coadministração com diltiazem. Estes efeitos farmacocinéticos observados durante a coadministração com diltiazem podem resultar num aumento dos efeitos clínicos (por exemplo Os estudos domésticos controlados e não controlados sugerem que o uso de CARDIZEM e beta-bloqueadores é geralmente bem tolerado. Os dados disponíveis não são, contudo, suficientes para prever os efeitos do tratamento com biocomitente, particularmente em pacientes com anomalias de função ventricular esquerda ou de condução cardíaca.
Administração de CARDIZEM (cloridrato de diltiazem)concomitantemente com propranolol em cinco voluntários normais resultou num aumento dos níveis de propranolol em todos os sujeitos, e a biodisponibilidade do propranolol foi aumentada em cerca de 50%. In vitro, o propranolol parece ter sido deslocado dos seus locais de ligação por diltiazem. Se a terapia combinada for iniciada ou retirada em conjunto com propranolol, um ajustamento na propranololdose pode ser justificado (ver ADVERTÊNCIAS).
Buspirone
Em nove sujeitos saudáveis, o diltiazem aumentou significativamente o buspirone médio AUC 5,5 vezes e Cmax 4,1 vezes em comparação com o placebo. O T½ e o Tmax de buspirone não foram significativamente afectados pelo bydiltiazem. Efeitos melhorados e aumento da toxicidade da buspirona podem ser possíveis durante a administração concomitante com diltiazem. Os ajustamentos subsequentes da dose podem ser necessários durante a coadministração, e devem basear-se numa avaliação clínica.
Carbamazepina
A administração concomitante de diltiazem com carbamazepina tem sido relatada como resultando em níveis elevados de soro de carbamazepina (aumento de 40% a 72%) resultando em toxicidade em alguns casos.Os doentes que recebem estes medicamentos simultaneamente devem ser monitorizados para uma potencial interacção medicamentosa.
Cimetidina
Um estudo realizado em seis voluntários saudáveis mostrou um aumento significativo dos níveis máximos de diltiazem no plasma (58%) e na área abaixo da curva (53%) após um curso de 1 semana de cimetidina a 1200 mg por dia e uma dose única de diltiazem 60 mg. A Ranitidina produziu aumentos menores e não significativos. O efeito pode ser mediado pela conhecida inibição da cimetidina do citocromo hepáticoP-450, o sistema enzimático responsável pelo metabolismo de primeira passagem dodiltiazem. Os doentes que actualmente recebem terapia com diltiazem devem ser cuidadosamente monitorizados para uma mudança no efeito farmacológico ao iniciar e descontinuar a terapia com cimetidina. Um ajuste na dose de diltiazem talvez se justifique.
Clonidina
Bradicardia do seio resultando em hospitalização e inserção de marcapasso foi relatado em associação com o uso de clonidineconcentemente com diltiazem. Foi observada uma interacção farmacocinética entre diltiazem e ciclosporina durante estudos envolvendo doentes renais e cardíacostransplantes. Nos receptores de transplante renal e cardíaco, foi necessária uma redução da dose de ciclosporina através de uma dose que variou entre 15% e 48% para manter concentrações semelhantes às observadas antes da adição de diltiazem. Se estes agentes forem administrados simultaneamente, as concentrações de ciclosporina devem ser monitorizadas, especialmente quando a terapia com diltiazem é iniciada, ajustada,ou descontinuada. O efeito da ciclosporina na concentração plasmática de diltiazem não foi avaliado.
Digitalis
p>Administração de CARDIZEM com digoxina em 24 sujeitos saudáveis aumentou as concentrações de digoxina plasmática aproximadamente 20%.Outro investigador não encontrou qualquer aumento nos níveis de digoxina em 12 doentes com doença coronária. Uma vez que tem havido resultados contraditórios relativamente ao efeito dos níveis de digoxina, recomenda-se que os níveis de digoxina sejam monitorizados ao iniciar, ajustar e descontinuar a terapia CARDIZEM para evitar uma possível sobre- ou sub-digitalização (ver AVISOS).
Quinidina
Diltiazem aumenta significativamente a AUC (0→infin;) de quinidina em 51%, T½by 36%, e diminui a sua CLoral em 33%. A monitorização dos efeitos adversos da quinidina pode ser justificada e a dose ajustada em conformidade.
Rifampin
A administração de rifampicina com diltiazem baixou as concentrações plasmáticas de diltiazem para níveis indetectáveis. A coadministração de diltiazem com rifampicina ou qualquer indutor de CYP3A4 conhecido deve ser evitada quando possível, e considerada terapia alternativa.
Estatinas
Diltiazem é um inibidor de CYP3A4 e tem demonstrado aumentar significativamente a AUC de algumas estatinas. O risco de miopatia e rabdomiólise com estatinas metabolizadas por CYP3A4 pode ser aumentado com o uso de diltiazem. Sempre que possível, utilizar uma dose não-CYP3A4-metabolizada juntamente com diltiazem; caso contrário, devem ser considerados ajustes de dose tanto para a diltiazem como para a estatina, juntamente com uma monitorização apertada dos sinais e sintomas de quaisquer eventos adversos relacionados com a estatina.
Num estudo cruzado de voluntários saudáveis (N=10),a co-administração de uma única dose de 20 mg de sinvastatina no final de um regime de 14 dias com 120 mg de diltiazem SR BID resultou num aumento de 5 vezes na AUC de meansimvastatin em relação à sinvastatina sozinha. Os sujeitos com maior exposição a diltiazem em estado médio mostraram um maior aumento da exposição à insimvastatina. Simulações baseadas em computador mostraram que com uma dose diária de 480 mg de diltiazem, um aumento médio de 8 a 9 vezes na AUC de sinvastatina pode ser esperado. Se for necessária a co-administração de sinvastatina com diltiazem, limitar as doses diárias de sinvastatina a 10 mg e de diltiazem a 240 mg.
Num rótulo aberto e aleatorizado de dez sujeitos, de 4 vias cruzadas, a co-administração de diltiazem (120 mg de BID diltiazem SR durante 2 semanas)com uma dose única de 20 mg de lovastatina resultou num aumento de 3 a 4 vezes da AUC e Cmax de lovastatina média versus lovastatina apenas. No mesmo estudo, não houve alteração significativa na coadministração de 20 mg de pravastatina AUC e Cmax duringdiltiazem em dose única. Os níveis plasmáticos de Diltiazem não foram significativamente afectados pela lovastatina ou pravastatina.