Antiplatelet Therapy
Antiplatelet therapy has not been proved to prevent cerebrovascular ischemia in patients with asymptomatic carotid artery disease. No entanto, os pacientes assintomáticos devem ser tratados com aspirina (81 a 325 mg diários) para reduzir os eventos isquémicos em outros leitos arteriais. O estudo Asymptomatic Cervical Bruit (ACB) foi concebido para investigar o efeito da aspirina nas taxas de AVC em doentes assintomáticos com uma estenose da artéria carótida de 50% ou superior. Este pequeno estudo foi significativamente subestimado (372 pacientes foram inscritos), e as taxas de eventos após quase 2 anos de seguimento foram semelhantes: 12,3% no grupo placebo e 11% no grupo aspirina (P = .61).57
Nenhum outro ensaio aleatório examinou o papel da terapia antiplaquetária em pacientes assintomáticos com doença da artéria carótida cervical. As directrizes ACC/AHA/ASA dão uma recomendação de classe I (nível de evidência A) para a terapia com aspirina em doentes assintomáticos com doença da artéria carótida para prevenir a IM e outros eventos cardiovasculares isquémicos.20
Em contraste, o papel da terapia antiplaquetária foi bem estudado e estabelecido em doentes com doença cerebrovascular sintomática.58 Entre os pacientes com doença carotídea sintomática, a terapia com aspirina conseguiu uma modesta redução relativa do risco de acidente vascular cerebral recorrente de 13%.59 A terapia com Clopidogrel foi avaliada no ensaio Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) para reduzir o risco relativo de resultado composto de IM, AVC, ou morte vascular em pacientes com eventos isquémicos cerebrais anteriores. Num subgrupo de doentes inscritos após sofrer um AVC, o clopidogrel conseguiu uma redução não significativa do risco de 7,3% (95% CI, -5,7 a 18,7) em comparação com a terapia com aspirina.60
Avidência de pequenos estudos sugere que a terapia antiplaquetária dupla pode ser particularmente benéfica em doentes com estenose da carótida recentemente sintomática de 50% ou mais, mas as provas de ensaios maiores são menos convincentes. Os sinais micrometabólicos (MES) detectados durante um registo de Doppler transcraniano de 1 hora são marcadores de AVC ou TIA futuros. O estudo Clopidogrel e Aspirina para Redução de Embolia em Estenose Carotídea Sintomática (CARESS) inscreveu recentemente doentes sintomáticos com estenose da artéria carótida de 50% ou mais e examinou o efeito da terapia com aspirina e clopidogrel na frequência do MES. A proporção de doentes com microembolias detectadas após 7 dias de terapia com aspirina e clopidogrel foi reduzida em 44% (95% CI, 13,8 a 58,0; P = .0046) em comparação com os doentes tratados apenas com aspirina.61 O estudo Clopidogrel Plus Aspirina Versus Aspirina Sozinha para Redução da Embolização em Pacientes com Estenose Cerebral ou Carotídea Sintomática Aguda (CLAIR) examinou uma população de doentes semelhante e mostrou que o tratamento com aspirina e clopidogrel alcançou uma redução relativa do risco de 42,4% (95% CI, 4,6 a 65,2; P = .025) na presença de MES em comparação com a monoterapia com aspirina.62
Avidência de ensaios clínicos aleatórios maiores de terapia antiplaquetária dupla é menos convincente (Tabela 36-1). A terapia combinada com aspirina e clopidogrel foi examinada no ensaio de prevenção secundária de AVC e Clopidogrel em comparação com a monoterapia com clopidogrel Sozinho após o recente AVC Isquémico ou Ataque Isquémico Transitório em Pacientes de Alto Risco (MATCH) e não mostrou benefício geral em comparação com a monoterapia com clopidogrel, embora num subgrupo de pacientes tratados no prazo de uma semana após o evento do índice, tenha sido observada uma tendência na redução do AVC que favoreceu a terapia com duplo antiplaquetário.63 O estudo Avaliação Rápida do AVC e do Ataque Isquémico Transitório para Prevenir a Recidiva Precoce (FASTER) produziu conclusões semelhantes; em pacientes que tiveram um evento cerebrovascular recente, a terapia com clopidogrel e aspirina foi associada a uma taxa de eventos recorrentes de 90 dias de 7,1%, em comparação com 10,8% em pacientes tratados apenas com aspirina (95% CI, 0.3 a 1,2).64 A análise secundária de pacientes com AVC ou AIT no prazo de 30 dias após a inscrição no ensaio Clopidogrel para Alto Risco Aterotrombótico e Estabilização, Gestão e Prevenção Isquémica (CHARISMA) que comparou a dupla terapia antiplaquetária à aspirina mostrou apenas uma tendência para taxas mais baixas de eventos cerebrovasculares recorrentes (4,9% vs. 6.1%; 95% CI, 0,62 a 1,03).65 O benefício exclusivo e o maior risco de hemorragia associado à terapia com clopidogrel e aspirina, especialmente entre os idosos, temperou o entusiasmo inicialmente associado a esta terapia.
A eficácia de combinar aspirina e dipiridamol para prevenir acidentes vasculares cerebrovasculares cerebrais recorrentes foi investigada no Estudo Europeu de Prevenção do AVC (ESPS)-2 e no Ensaio Europeu/Australasiano de Prevenção do AVC em Isquemia Reversível (ESPRIT).66,67 ESPS-2 randomizou 6602 doentes com AIT ou AVC no prazo de 90 dias após a inscrição num ensaio de 2 × 2 para tratamento com placebo, apenas aspirina (50 mg diários), apenas dipiridamol, ou uma combinação de aspirina e dipiridamol. Durante um seguimento de 2 anos, a taxa de AVC recorrente foi de 15,8% no grupo placebo, 12,9% no grupo só com aspirina, 13,2% no grupo só com dipiridamol, e 9,9% no grupo que recebeu terapia combinada; a diferença entre os quatro grupos atingiu significância estatística (P < .001). O risco de AVC recorrente foi reduzido em 18% com terapia com aspirina em comparação com placebo (P = .013), 16,3% com dipiridamol (P = .039), e 37% com terapia combinada (P < .001). A terapia combinada reduziu o risco relativo de AVC em 23,1% em comparação com a aspirina (P = .006) e em 24,7% só com dipiridamol (P = .002). A dupla terapia foi associada a maiores taxas de sangramento e dores de cabeça relacionadas com o dipiridamol. Este último efeito secundário tem limitado consistentemente o uso do dipiridamol na prática geral. Os pacientes inscritos nos braços com dipiridamol tinham muito mais probabilidades de parar a sua medicação em comparação com os dos braços com aspirina ou placebo, e 8% dos pacientes tratados com dipiridamol pararam a sua terapia devido a dores de cabeça.
ESPRIT inscreveram pacientes que tinham um evento cerebrovascular de origem arterial presumida, embora apenas 10% tivessem uma estenose superior a 50% em uma ou ambas as artérias carótidas. Enquanto a terapia combinada foi eficaz na redução do desfecho combinado de eventos vasculares, as taxas de AVC recorrente não foram estatisticamente diferentes (7% vs. 8,4%; 95% CI, 0,64 a 1,1). Uma elevada percentagem de pacientes em terapia combinada não puderam continuar a terapia devido a dores de cabeça induzidas por dipiridamol: após 5 anos de seguimento, apenas 66% dos pacientes no braço da terapia combinada puderam continuar a medicação, em comparação com 84% no braço da aspirina sozinha. Os resultados decepcionantes da terapia combinada com dipiridamol e aspirina na prevenção secundária foram ainda reforçados pelo estudo PRoFESS. Este ensaio inscreveu 20.332 pacientes com AVC prévio e randomizou-os para dipiridamol de libertação prolongada (200 mg) e aspirina (25 mg) ou monoterapia com clopidogrel.68 Após 2,5 anos de seguimento, 9% dos pacientes que receberam terapia combinada tiveram outro AVC, um evento que ocorreu em 8,8% dos pacientes tratados com clopidogrel (HR, 1,01; 95% CI, 0,92 a 1,11); a terapia combinada foi também mais susceptível de causar hemorragias graves (4.1% vs. 3,6%; FC 1,16; IC 95%, 1,00 a 1,32).
Comparado com a monoterapia, experiência acumulada com terapia dupla antiplaquetária – aaspirina e clopidogrel ou aspirina e dipiridamol – aponta para uma redução significativa do AVC recorrente, de 5.0% a 3,3% (RR, 0,67; 95% CI, 0,49 a 0,93).69 Este benefício veio à custa de uma tendência de aumento das taxas de sangramento importante, que ocorreu em 0,9% dos pacientes que receberam dupla terapia versus 0,4% naqueles tratados com monoterapia (RR, 2,09; 95% CI, 0,86 a 5,06).
Os dados sobre outros agentes antiplaquetários são menos robustos. No ensaio do Cilostazol para Prevenção do AVC secundário (CSPS)-2, o ciloestazol reduziu o risco de AVC recorrente (HR, 0,74; 95% CI, 0,56 a 0,98) e causou menos hemorragia do que a aspirina. Terutroban, um antagonista dos receptores de tromboxane A2, não demonstrou superioridade à aspirina na prevenção de eventos isquémicos cerebrais recorrentes.70 Outros agentes antiplaquetários, tais como prasugrel e ticagrelor, foram notados como tendo maiores riscos de hemorragia, e o seu papel na gestão da doença da artéria carótida não foi definido. No entanto, a questão da resistência ao clopidogrel em doentes com inibição farmacológica do citocromo P450 ou dos seus polimorfismos genéticos abre a porta a outros agentes antiplaquetários mais potentes com perfis de segurança mais favoráveis.
O papel dos antagonistas da vitamina K na prevenção secundária do AVC de origem arterial foi examinado no ensaio de prevenção do AVC no ensaio de isquemia reversível (SPIRIT) e ESPRIT.71,72 Estes estudos estabeleceram de forma convincente que a terapia com warfarina não proporcionava qualquer benefício independentemente da intensidade da anticoagulação, e aumentava o risco de hemorragia intracraniana. O Estudo de Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) para comparar a terapia com warfarina com aspirina em pacientes com acidente vascular cerebral recente incluiu um subgrupo de pacientes com doença da artéria carótida. Embora este ensaio tenha excluído doentes que se qualificaram para a revascularização, a warfarina não foi superior à aspirina durante um curso de terapia de 2 anos.73 As directrizes sociais actuais recomendam monoterapia com aspirina (75 a 325 mg), monoterapia com clopidogrel, ou terapia com aspirina e dipiridamole para doentes sintomáticos com doença da artéria carótida (classe I, nível de evidência B).20