FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
COREG é uma mistura racémica na qual a actividade de bloqueio não selectiva β-adrenoreceptor está presente no enantiómero S(-) e α1-adrenoreceptor está presente tanto no enantiómero R(+) como no S(-) com a mesma potência. COREG não tem actividade simpaticomimética intrínseca.
Farmacodinâmica
Falha cardíaca
A base para os efeitos benéficos de COREG na insuficiência cardíaca não está estabelecida.
Dois ensaios controlados por placebo compararam os efeitos hemodinâmicos agudos de COREG com medições de base em 59 e 49 sujeitos com insuficiência cardíaca da NYHA classe II-IV recebendo diuréticos, inibidores da ECA, e digitalis. Houve reduções significativas na pressão arterial sistémica, pressão arterial pulmonar, pressão da cunha capilar pulmonar, e frequência cardíaca. Os efeitos iniciais no débito cardíaco, índice de volume de AVC, e resistência vascular sistémica foram pequenos e variáveis.
Estes ensaios mediram novamente os efeitos hemodinâmicos com 12 a 14 semanas. COREG reduziu significativamente a pressão arterial sistémica, pressão arterial pulmonar, pressão atrial direita, resistência vascular sistémica, e frequência cardíaca, enquanto o índice de volume de AVC foi aumentado.
entre 839 indivíduos com insuficiência cardíaca NYHA classe II-III tratados durante 26 a 52 semanas em 4 U.Ensaios controlados por S. placebo, a fracção média de ejecção ventricular esquerda (FE) medida por radionuclídeos ventriculográficos aumentou em 9 unidades de FE (%) em indivíduos que receberam COREG e em 2 unidades de FE em indivíduos com placebo com uma dose alvo de 25 a 50 mg duas vezes por dia. Os efeitos do carvedilol na fracção de ejecção estavam relacionados com a dose. Doses de 6,25 mg duas vezes por dia, 12,5 mg duas vezes por dia, e 25 mg duas vezes por dia foram associadas a aumentos de EF corrigidos por placebo de 5 unidades de EF, 6 unidades de EF, e 8 unidades de EF, respectivamente; cada um destes efeitos foi nominalmente significativo em termos estatísticos.
Disfunção Ventricular Esquerda Após Infarto do Miocárdio
A base para os efeitos benéficos de COREG em pacientes com disfunção ventricular esquerda após um enfarte agudo do miocárdio não está estabelecida.
Hypertension
O mecanismo pelo qual β-blockade produz um efeito anti-hipertensivo não foi estabelecido.
β-adrenoreceptor blocking activity has been demonstrated in animal and human studies showing that carvedilol (1) reduces cardiac output in normal subjects, (2) reduces exercise-and/ou isoproterenol-induced tachycardia, and (3) reduces reflex orthostatic tachycardia. O efeito de bloqueio significativo β-adrenoreceptor é geralmente observado dentro de 1 hora após a administração do medicamento.
α1-adrenoreceptor blocking activity has been demonstrated in human and animal studies, showing that carvedilol (1) attenuates the pressor effects of phenylephrine, (2) causes vasodilation, and (3) reduces peripheral vascular resistance. Estes efeitos contribuem para a redução da pressão sanguínea e são geralmente observados dentro de 30 minutos após a administração do medicamento.
p>Due ao receptor α1 bloqueia a actividade do carvedilol, a pressão sanguínea é mais baixa na posição de pé do que na posição supina, e podem ocorrer sintomas de hipotensão postural (1,8%), incluindo raros casos de síncope. Após a administração oral, quando ocorreu hipotensão postural, esta tem sido transitória e é pouco comum quando COREG é administrado com alimentos na dose inicial recomendada e os aumentos de titulação são seguidos de perto .
Em doentes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas de COREG diminuíram a resistência vascular renal sem alteração da taxa de filtração glomerular ou do fluxo de plasma renal. As alterações na excreção de sódio, potássio, ácido úrico e fósforo em doentes hipertensos com função renal normal foram semelhantes após COREG e placebo.
COREG tem pouco efeito sobre as catecolaminas plasmáticas, aldosterona plasmática, ou níveis de electrólitos, mas reduz significativamente a actividade da renina plasmática quando administrada durante pelo menos 4 semanas. Também aumenta os níveis de peptídeo natriurético atrial.
Farmacocinética
COREG é rápida e extensivamente absorvido após administração oral, com uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 25% a 35% devido a um grau significativo de metabolismo de primeira passagem. Após a administração oral, a semi-vida média aparente de eliminação terminal do carvedilol varia geralmente entre 7 a 10 horas. As concentrações de plasma alcançadas são proporcionais à dose oral administrada. Quando administrado com alimentos, a taxa de absorção é diminuída, como evidenciado por um atraso no tempo para atingir os níveis máximos de plasma, sem diferença significativa na extensão da biodisponibilidade. A toma de COREG com alimentos deve minimizar o risco de hipotensão ortostática.
Carvedilol é extensivamente metabolizado. Após a administração oral de carvedilol marcado com radiol a voluntários saudáveis, o carvedilol representava apenas cerca de 7% da radioactividade total no plasma, medida por área sob a curva (AUC). Menos de 2% da dose foi excretada inalterada na urina. O carvedilol é metabolizado principalmente por oxidação do anel aromático e glucuronidação.
Os metabolitos oxidativos são ainda metabolizados por conjugação via glucuronidação e sulfatação. Os metabolitos do carvedilol são excretados principalmente através da bílis para as fezes. A desmetilação e a hidroxilação no anel de fenol produzem 3 metabolitos activos com β-receptor bloqueando a actividade. Com base em estudos pré-clínicos, o metabolito 4′-hidroxifenil é aproximadamente 13 vezes mais potente do que o carvedilol para β-blockade.
p>Comparado com o carvedilol, os 3 metabolitos activos exibem uma fraca actividade vasodilatadora. As concentrações plasmáticas dos metabolitos activos são cerca de um décimo das observadas para o carvedilol e possuem farmacocinética semelhante à do pai.
Carvedilol sofre um metabolismo estereoselectivo de primeira passagem com níveis plasmáticos de R(+)-carvedilol aproximadamente 2 a 3 vezes superiores ao S(-)-carvedilol após administração oral em indivíduos saudáveis. A semi-vida média aparente de eliminação terminal para o R(+)-carvedilol varia de 5 a 9 horas em comparação com 7 a 11 horas para o S(-)-enantiómero.
As enzimas primárias P450 responsáveis pelo metabolismo tanto do R(+)-carvedilol como do S(-)-carvedilol nos micrótomos do fígado humano eram CYP2D6 e CYP2C9 e, em menor grau, CYP3A4, 2C19, 1A2, e 2E1. Pensa-se que o CYP2D6 é a principal enzima na 4′-e 5′-hidroxilação do carvedilol, com uma potencial contribuição de 3A4. Pensa-se que o CYP2C9 é de importância primordial na via de O-metilação do S(-)-carvedilol.
Carvedilol está sujeito aos efeitos do polimorfismo genético com maus metabolizadores de detritos (um marcador para o citocromo P450 2D6) exibindo concentrações plasmáticas de R(+)-carvedilol 2 a 3 vezes mais elevadas em comparação com metabolizadores extensivos. Em contraste, os níveis plasmáticos de S(-)-carvedilol aumentam apenas cerca de 20% a 25% em metabolizadores pobres, indicando que este enantiómero é metabolizado em menor grau pelo citocromo P450 2D6 do que pelo R(+)-carvedilol. A farmacocinética do carvedilol não parece ser diferente em metabolizadores pobres de S-mephenytoin (pacientes deficientes em citocromo P450 2C19).
Carvedilol está mais de 98% ligado a proteínas plasmáticas, principalmente com albumina. A ligação plasma-proteína é independente da concentração em toda a gama terapêutica. O carvedilol é um composto lipofílico básico com um volume de distribuição estável de aproximadamente 115 L, indicando uma distribuição substancial nos tecidos extravasculares. A depuração do plasma varia de 500 a 700 mL/min.
Populações específicas
Falha do coração
Concentrações plasmáticas de carvedilol em estado estacionário e os seus enantiómeros aumentaram proporcionalmente na gama de doses de 6,25 a 50 mg em indivíduos com insuficiência cardíaca. Em comparação com indivíduos saudáveis, os indivíduos com insuficiência cardíaca tinham aumentado os valores médios de AUC e Cmax para o carvedilol e seus enantiómeros, com valores até 50% a 100% mais elevados observados em 6 indivíduos com insuficiência cardíaca classe IV da NYHA. A semi-vida média aparente de eliminação terminal para o carvedilol foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis.
Geriatria
Níveis médios de carvedilol de lasma cerca de 50% mais elevados nos indivíduos idosos em comparação com os indivíduos jovens. Deficiência hepática Comparado com indivíduos saudáveis, os pacientes com deficiência hepática grave (cirrose) apresentam um aumento de 4 a 7 vezes nos níveis de carvedilol. O carvedilol está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave.
Imparidade renal
Embora o carvedilol seja metabolizado principalmente pelo fígado, as concentrações plasmáticas de carvedilol têm sido relatadas como tendo aumentado em doentes com insuficiência renal. Com base em dados médios da AUC, foram observadas concentrações plasmáticas de carvedilol aproximadamente 40% a 50% mais elevadas em indivíduos com hipertensão e insuficiência renal moderada a grave em comparação com um grupo de controlo de indivíduos com hipertensão e função renal normal. No entanto, os intervalos dos valores de AUC foram semelhantes para ambos os grupos. As alterações nos níveis plasmáticos médios de pico foram menos pronunciadas, aproximadamente 12% a 26% mais elevadas em indivíduos com função renal comprometida.
Consistente com o seu elevado grau de ligação à proteína plasmática, o carvedilol não parece ser eliminado significativamente por hemodiálise.
Interacções Drag-Drug-Drug
Desde que o carvedilol sofre um metabolismo oxidativo substancial, o metabolismo e a farmacocinética do carvedilol podem ser afectados pela indução ou inibição das enzimas citocromo P450.
Amiodarona
Num ensaio farmacocinético realizado em 106 sujeitos japoneses com insuficiência cardíaca, a coadministração de pequenas doses de carga e manutenção de amiodarona com carvedilol resultou num aumento de pelo menos 2 vezes nas concentrações de S(-)-carvedilol em estado estável.
Cimetidina
Num ensaio farmacocinético realizado em 10 indivíduos saudáveis do sexo masculino, a cimetidina (1.000 mg por dia) aumentou a AUC de estado estacionário do carvedilol em 30%, sem alterações no Cmax .
Digoxina
A administração concomitante de carvedilol (25 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vez por dia) durante 14 dias, as concentrações de AUC em estado estacionário e de digoxina foram aumentadas em 14% e 16%, respectivamente, em 12 sujeitos com hipertensão .
Glyburide
Em 12 indivíduos saudáveis, a administração combinada de carvedilol (25 mg uma vez por dia) e uma dose única de glicoburide não resultou numa interacção farmacocinética clinicamente relevante para nenhum dos compostos.
Hydrochlorothiazide
Uma dose oral única de carvedilol 25 mg não alterou a farmacocinética de uma dose oral única de hidroclorotiazida 25 mg em 12 indivíduos com hipertensão. Da mesma forma, a hidroclorotiazida não teve efeito na farmacocinética do carvedilol.
Rifampin
Num ensaio farmacocinético realizado em 8 indivíduos saudáveis do sexo masculino, a rifampicina (600 mg diários durante 12 dias) diminuiu a AUC e Cmax do carvedilol em cerca de 70% .
Torsemida
Num ensaio com 12 indivíduos saudáveis, a administração oral combinada de carvedilol 25 mg uma vez por dia e de torsemida 5 mg uma vez por dia durante 5 dias não resultou em quaisquer diferenças significativas na sua farmacocinética em comparação com a administração dos fármacos apenas.
Warfarin
Carvedilol (12,5 mg duas vezes por dia) não teve efeito nos rácios de tempo de protrombina em estado estável e não alterou a farmacocinética da R(+)- e S(-)-warfarina após administração concomitante com warfarin em 9 voluntários saudáveis.
Estudos Clínicos
Sucesso do Coração
Um total de 6.975 indivíduos com insuficiência cardíaca leve a grave foram avaliados em ensaios controlados por placebo de carvedilol.
Insuficiência cardíaca leve a moderada
Carvedilol foi estudado em 5 ensaios multicêntricos, controlados por placebo, e em 1 ensaio activo controlado (ensaio COMET) envolvendo sujeitos com insuficiência cardíaca leve a moderada.
Quatro ensaios EUA multicêntricos, duplo-cegos e placebo-controlados inscreveram 1.094 sujeitos (696 aleatorizados a carvedilol) com insuficiência cardíaca de classe II-III da NYHA e fração de ejeção menor ou igual a 0,35. A grande maioria estava em digitalis, diuréticos, e um inibidor da ECA na entrada do ensaio. Os pacientes foram designados para os ensaios com base na capacidade de exercício. Um ensaio Austrália-Nova Zelândia duplo-cego, controlado por placebo, inscreveu 415 sujeitos (meio aleatório a carvedilol) com insuficiência cardíaca menos grave. Todos os protocolos excluíam os sujeitos que se esperava que fossem submetidos a transplante cardíaco durante os 7,5 a 15 meses de seguimento duplo-cego. Todos os indivíduos aleatorizados toleraram um curso de 2 semanas de carvedilol 6,25 mg duas vezes por dia.
Em cada ensaio, houve um ponto final primário, quer de progressão da insuficiência cardíaca (1 ensaio dos EUA) quer de tolerância ao exercício (2 ensaios dos EUA cumprindo os objectivos de inscrição e o ensaio Austrália-Nova Zelândia). Havia muitos pontos finais secundários especificados nestes ensaios, incluindo a classificação da NYHA, avaliações globais de pacientes e médicos, e hospitalização cardiovascular. Outras análises não planeadas prospectivamente incluíram a soma de mortes e hospitalizações cardiovasculares totais. Em situações em que os pontos finais primários de um ensaio não mostram um benefício significativo de tratamento, a atribuição de valores significativos aos outros resultados é complexa, e tais valores precisam de ser interpretados com cautela.
Os resultados dos EUA. e da Austrália-Nova Zelândia foram os seguintes:
Progressão decrescente da insuficiência cardíaca
Um ensaio EUA multicêntrico (366 sujeitos) teve como ponto final primário a soma da mortalidade cardiovascular, hospitalização cardiovascular, e aumento sustentado dos medicamentos para insuficiência cardíaca. A progressão da insuficiência cardíaca foi reduzida, durante um seguimento médio de 7 meses, em 48% (P = 0,008).
No ensaio Austrália-Nova Zelândia, a morte e o total de hospitalizações foram reduzidos em cerca de 25% durante 18 a 24 meses. Nos 3 maiores ensaios EUA, a morte e o total de hospitalizações foram reduzidos em 19%, 39%, e 49%, nominalmente significativos estatisticamente nos últimos 2 ensaios. Os resultados da Austrália-Nova Zelândia foram estatisticamente limitados.
Medidas funcionais
Nenhum dos ensaios multicêntricos tinha a classificação da NYHA como ponto final primário, mas todos esses ensaios tinham-no como ponto final secundário. Havia pelo menos uma tendência para o melhoramento na classe da NYHA em todos os ensaios. A tolerância ao exercício foi o ponto final primário em 3 ensaios; em nenhum foi encontrado um efeito estatisticamente significativo.
Medidas subjetivas
Qualidade de vida relacionada com a saúde, medida com um questionário padrão (um ponto final primário em 1 ensaio), não foi afectada pelo carvedilol. Contudo, as avaliações globais dos pacientes e investigadores mostraram melhorias significativas na maioria dos ensaios.
Mortalidade
Morte não foi um ponto final pré-especificado em qualquer ensaio, mas foi analisado em todos os ensaios. Em geral, nestes 4 ensaios nos EUA, a mortalidade foi reduzida, nominalmente de forma significativa em 2 ensaios.
O ensaio COMET
Neste ensaio duplo-cego, 3.029 sujeitos com insuficiência cardíaca classe II-IV da NYHA (fracção de ejecção do ventrículo esquerdo inferior ou igual a 35%) foram aleatorizados para receberem ou carvedilol (dose alvo: 25 mg duas vezes por dia) ou metoprolol tartarato de libertação imediata (dose alvo: 50 mg duas vezes por dia). A idade média dos indivíduos era de aproximadamente 62 anos, 80% eram homens, e a média da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo na linha de base era de 26%. Aproximadamente 96% dos indivíduos tinham insuficiência cardíaca de classe II ou III da NYHA. O tratamento concomitante incluiu diuréticos (99%), inibidores da ECA (91%), digitalis (59%), antagonistas de aldosterona (11%), e agentes lipídicos “estatina” (21%). A duração média do seguimento foi de 4,8 anos. A dose média de carvedilol foi de 42 mg por dia.
O ensaio teve 2 pontos finais primários: mortalidade por todas as causas e o composto de morte mais hospitalização por qualquer razão. Os resultados de COMET são apresentados no Quadro 3 abaixo. A mortalidade por todas as causas levou a maior parte do peso estatístico e foi o principal determinante do tamanho do ensaio. A mortalidade por todas as causas foi de 34% nos sujeitos tratados com carvedilol e de 40% no grupo de metoprolol de libertação imediata (P = 0,0017; razão de perigo = 0,83, 95% CI: 0,74 a 0,93). O efeito sobre a mortalidade deveu-se principalmente a uma redução da morte cardiovascular. A diferença entre os 2 grupos em relação ao ponto final composto não foi significativa (P = 0,122). A sobrevivência média estimada foi de 8,0 anos com carvedilol e 6,6 anos com metoprolol de libertação imediata.
Tábua 3. Resultados de COMET
| End Point | Carvedilol n = 1,511 |
Metoprolol n = 1,518 |
Rácio de Perigo | (95% CI) |
| 34% | 40% | 0.83 | 0,74 – 0,93 | |
| Mortalidade + toda a hospitalização | 74% | 76% | 0.94 | 0.86 – 1.02 |
| 30% | 35% | 0.80 | 0,70 – 0,90 | |
| 14% | 17% | 0,81 | 0,68 – 0.97 | |
| 11% | 13% | 0.83 | 0.67 – 1.02 | |
| Morte por acidente vascular cerebral | 0.9% | 2.5% | 0,33 | 0,18 – 0,62 |
Não se sabe se esta formulação de metoprolol em qualquer dose ou esta baixa dose de metoprolol em qualquer formulação tem algum efeito na sobrevivência ou hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca. Assim, este ensaio prolonga o tempo durante o qual o carvedilol manifesta benefícios na sobrevivência na insuficiência cardíaca, mas não é prova de que o carvedilol melhora o resultado sobre a formulação do metoprolol (TOPROL-XL) com benefícios na insuficiência cardíaca.
Severe Heart Failure (COPERNICUS)
Num ensaio duplo-cego (COPERNICUS), 2.289 sujeitos com insuficiência cardíaca em repouso ou com esforço mínimo e fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 25% (média 20%), apesar de digitalis (66%), diuréticos (99%), e inibidores da ECA (89%), foram randomizados para placebo ou carvedilol. O carvedilol foi titulado a partir de uma dose inicial de 3,125 mg duas vezes por dia até à dose máxima tolerada ou até 25 mg duas vezes por dia durante um mínimo de 6 semanas. A maioria dos sujeitos alcançou a dose alvo de 25 mg. O ensaio foi conduzido na Europa Oriental e Ocidental, Estados Unidos, Israel, e Canadá. Um número semelhante de sujeitos por grupo (cerca de 100) retirou-se durante o período de titulação.
O ponto final primário do ensaio foi a mortalidade por todas as causas, mas também foram examinadas a mortalidade específica da causa e o risco de morte ou hospitalização (total, cardiovascular, ou insuficiência cardíaca). Os dados do ensaio em desenvolvimento foram seguidos por um comité de monitorização de dados, e as análises de mortalidade foram ajustadas para estes múltiplos aspectos. O ensaio foi interrompido após um seguimento mediano de 10 meses devido a uma redução observada de 35% na mortalidade (de 19,7% por paciente-ano em placebo para 12,8% em carvedilol; relação de perigo 0,65, 95% CI: 0,52 para 0,81, P = 0,0014, ajustada) (ver Figura 1). Os resultados de COPERNICUS são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Resultados do ensaio de COPERNICUS em Assuntos com insuficiência cardíaca grave
| End Point | Placebo (n = 1,133) |
Carvedilol (n = 1,156) |
Rácio de Precaução (95% CI) |
% Redução |
Nominal Valor P |
| Mortalidade | 190 | 130 | 0.65 (0,52 – 0,81) |
35 | 0.00013 |
| 0.00004 | |||||
| 395 | 314 | 0,73 (0,63 – 0,84) |
27 | 0.00002 | |
| 357 | 271 | 0,69 (0,59 – 0,81) |
31 | 0.000004 | |
| Cardiovascular = CV; Insuficiência cardíaca = HF. | |||||
Figure 1. Análise de sobrevivência para COPERNICUS (Intenção de tratamento)
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O efeito na mortalidade foi principalmente o resultado de uma redução na taxa de morte súbita entre os sujeitos sem agravamento da insuficiência cardíaca.
As avaliações globais dos doentes, nas quais os sujeitos tratados com carvedilol foram comparados com placebo, basearam-se em auto-avaliações pré-especificadas e periódicas dos doentes relativamente ao facto de o estado clínico pós-tratamento ter melhorado, piorado, ou não ter sofrido alterações em comparação com a linha de base. Os sujeitos tratados com carvedilol mostraram melhorias significativas nas avaliações globais em comparação com os tratados com placebo em COPERNICUS.
O protocolo também especificou que as hospitalizações seriam avaliadas. Menos sujeitos em COREG do que em placebo foram hospitalizados por qualquer razão (372 versus 432, P = 0,0029), por razões cardiovasculares (246 versus 314, P = 0,0003), ou por agravamento da insuficiência cardíaca (198 versus 268, P = 0,0001).
COREG teve um efeito consistente e benéfico na mortalidade por todas as causas, bem como nos pontos finais combinados de mortalidade por todas as causas mais hospitalização (total, CV, ou para insuficiência cardíaca) na população total do ensaio e em todos os subgrupos examinados, incluindo homens e mulheres, idosos e não idosos, negros e não negros, e diabéticos e não diabéticos (ver Figura 2).
Figura 2. Efeitos na Mortalidade para Subgrupos em COPERNICUS
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Disfunção Ventricular Esquerda Após Infarto do Miocárdio
CAPRICORN foi um ensaio duplo-cego comparando o carvedilol e placebo em 1,959 sujeitos com um enfarte do miocárdio recente (dentro de 21 dias) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior ou igual a 40%, com (47%) ou sem sintomas de insuficiência cardíaca. Os sujeitos que receberam carvedilol receberam 6,25 mg duas vezes por dia, titulados como tolerados a 25 mg duas vezes por dia. Os sujeitos tiveram de ter uma tensão arterial sistólica superior a 90 mm Hg, um ritmo cardíaco sentado superior a 60 batimentos por minuto, e nenhuma contra-indicação ao uso de bloqueador de β. O tratamento do enfarte índice incluiu aspirina (85%), IV ou oral β-bloqueadores (37%), nitratos (73%), heparina (64%), trombolíticos (40%), e angioplastia aguda (12%). O tratamento de fundo incluiu inibidores da ECA ou bloqueadores de angiotensinreceptores (97%), anticoagulantes (20%), agentes lipídicos (23%), e diuréticos (34%). As características populacionais de base incluíam uma idade média de 63 anos, 74% homens, 95% caucasianos, tensão arterial média 121/74 mm Hg, 22% com diabetes, e 54% com histórico de hipertensão. A dose média alcançada de carvedilol foi de 20 mg duas vezes por dia; a duração média do seguimento foi de 15 meses.
mortalidade por todas as causas foi de 15% no grupo placebo e 12% no grupo carvedilol, indicando uma redução de risco de 23% em indivíduos tratados com carvedilol (95% CI: 2% a 40%, P = 0,03), como mostra a Figura 3. Os efeitos sobre a mortalidade em vários subgrupos são mostrados na Figura 4. Quase todas as mortes foram cardiovasculares (que foram reduzidas em 25% pelo carvedilol), e a maioria destas mortes foram súbitas ou relacionadas com falha da bomba (ambos os tipos de morte foram reduzidos pelo carvedilol). Outro ponto final do ensaio, mortalidade total e hospitalização por todas as causas, não mostrou uma melhoria significativa.
Houve também uma redução significativa de 40% no enfarte do miocárdio fatal ou não fatal observado no grupo tratado com carvedilol (95% CI: 11% a 60%, P = 0,01). Uma redução semelhante no risco de enfarte do miocárdio foi também observada numa meta-análise de ensaios controlados por placebo de carvedilol na insuficiência cardíaca.
Figure 3. Análise de sobrevivência para CAPRICORN (Intenção de tratamento)
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Análise de sobrevivência para CAPRICORN (Intenção de tratamento) – Ilustração Figure 4. Efeitos na Mortalidade para Subgrupos em CAPRICORN
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Hypertension
COREG foi estudado em 2 ensaios controlados por placebo que utilizaram doseamento bi-diário em doses totais diárias de 12.5 a 50 mg. Nestas e outras experiências, a dose inicial não excedeu 12,5 mg. A 50 mg por dia, o COREG reduziu a pressão sanguínea no bebedouro (12 horas) em cerca de 9/5,5 mm Hg; a 25 mg por dia o efeito foi de cerca de 7,5/3,5 mm Hg. As comparações entre a pressão sanguínea do bebedouro e a de pico mostraram uma relação bebedouro/pico de resposta da pressão sanguínea de cerca de 65%. O ritmo cardíaco caiu cerca de 7,5 batimentos por minuto a 50 mg por dia. Em geral, como é verdade para outros bloqueadores β, as respostas foram menores em indivíduos negros do que em indivíduos não negros. Não houve diferenças na resposta relacionadas com a idade ou o sexo.
O pico do efeito anti-hipertensivo ocorreu 1 a 2 horas após uma dose. A resposta à tensão arterial relacionada com a dose foi acompanhada por um aumento dos efeitos adversos relacionado com a dose .
Hipertensão com Diabetes Mellitus tipo 2
Num ensaio duplo-cego (GEMINI), COREG, adicionado a um inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina, foi avaliado numa população com hipertensão leve a moderada e diabetes mellitus tipo 2 bem controlada. A média de HbA1c na linha de base foi de 7,2%. COREG foi titulado a uma dose média de 17,5 mg duas vezes por dia e mantido durante 5 meses. COREG não teve efeito adverso no controlo glicémico, com base em medições de HbA1c (alteração média da linha de base de 0,02%, 95%CI: -0,06 a 0,10, P = NS) .