A carreira de cantor de Martin começou realmente quando ele conheceu o comediante Jerry Lewis num clube e eles decidiram juntar-se como um par de comédia-música. Tornaram-se bem sucedidos em clubes. Depois actuaram no filme My Friend Irma, o que os tornou famosos. Trabalharam juntos durante dez anos. Tiveram um programa de rádio popular. Fizeram mais filmes. Martin tornou-se um enorme sucesso por conta própria quando cantou “That’s Amore”. A sua parceria com Lewis terminou a 26 de Julho de 1956. O seu último filme, Hollywood ou Busto, foi lançado em Dezembro nos Estados Unidos.
Martin fazia parte do Rat Pack, um grupo de animadores (músicos e actores), nas décadas de 1950 e 1960. O seu “líder” não-oficial era Frank Sinatra. (Sinatra chamou pessoalmente o grupo “A Cimeira”). Fizeram filmes e apresentaram espectáculos ao vivo juntos, muitos em Las Vegas, Nevada.
Martin teve mais tarde o seu próprio programa de televisão. Ele fez gravações para a Reprise Records, uma editora discográfica iniciada por Frank Sinatra. No auge da era do rock and roll, Martin ainda tinha batido recordes. O seu “Everybody Loves Somebody Sometime” chegou mesmo a tirar os Beatles do topo das tabelas de vendas da Billboard.
Martin fez filmes por conta própria, que foram na sua maioria comédias. Quatro deles estrelaram-no como “Matt Helm”, um espião como James Bond. Martin também apareceu em filmes dramáticos, como “Rio Bravo” e “Airport”. Quando cantava no palco ou na televisão, tomava sempre consigo um copo de cocktail. A maioria das pessoas pensava que ele estava a beber whisky enquanto actuava. No entanto, ele bebia sumo de maçã durante todo o tempo. Fora do palco, Martin apreciou whisky Jack Daniels, e vinho tinto.
O seu programa de televisão foi cancelado em 1975, mas continuou na televisão com The Dean Martin Celebrity Roasts, uma série de especiais que zombavam dos jantares de testemunhos de celebridades. Outros comediantes e actores iriam aparecer, e em vez de elogiar o convidado de honra, iriam gozar com eles. No entanto, nenhuma das zombarias era séria, e todos se divertiam normalmente nos assados. Os pratos especiais duravam até 1984.