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Cancro do pulmão sem pequenas células (NSCLC) com alterações do linfoma cinase anaplásico (ALK) é um subtipo agressivo que não está associado ao tabagismo, e os indivíduos que apresentam a doença tendem a ser mais jovens do que o típico doente NSCLC, em média de 10 a 15 anos.

“Estes pacientes têm uma propensão real para a doença metastática na altura do diagnóstico, e têm uma propensão para a propagação metastática ao cérebro”, disse Alice Shaw, MD, PhD, chefe global de Oncologia Clínica Translacional nos Institutos Novartis de Investigação Biomédica e ex-directora do Centro de Câncer Torácico no Massachusetts General Hospital em Boston.

No ALK-positivo NSCLC, o gene ALK funde-se com outro gene, o equinoderm microtubérculo associado à proteína 4 (EML4), produzindo uma proteína ALK única que promove um crescimento celular anormal e não controlado.

“Vemo-lo em cerca de 4-5% dos nossos doentes não pequenos com cancro do pulmão, por isso é uma pequena fatia dessa tarte”, disse Shaw à Medpage Today. “Mas há tantos doentes não pequenos com cancro de células pulmonares por aí que mesmo 4-5% ainda é um grande número absoluto de doentes. E isso não é apenas nos EUA, mas em todo o mundo”

O desenvolvimento de terapias orientadas para o ALK-positivo NSCLC nos últimos doze anos teve um impacto significativo na história natural da doença. De acordo com Shaw, na ausência das terapias orientadas para a ALK, os pacientes com ALK-positivos NSCLC foram tratados com quimioterapia citotóxica e tiveram uma sobrevida global média na faixa dos 12 a 16 meses.

“E lembre-se, estes são geralmente jovens, mais saudáveis nunca fumadores que lidam com cancro do pulmão metastásico, por isso, na altura, estas eram muito difíceis”, disse Shaw. “Agora o que temos visto em muitos estudos é que os doentes com este tipo de cancro do pulmão viverão, em média, mais de 5 anos, com alguns estudos a mostrarem uma média de 8 anos. Assim, estas terapias ALK melhoraram significativamente os resultados”

A primeira destas terapias visadas foi o inibidor ALK crizotinib (Xalkori), que recebeu aprovação acelerada da FDA em 2011 para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático ALK-positivo, e foi totalmente aprovado até 2013.

Crizotinib funcionou “incrivelmente bem”, disse Shaw. “Tinha taxas de resposta elevadas, e nessa altura a sobrevida mediana sem progressão era bastante boa, no intervalo de 9 a 10 meses, o que no cancro do pulmão de células não pequenas é bastante bom. Assim, isso permitiu realmente que muitos pacientes nessa altura beneficiassem do crizotinibe”

Desde então, explicou Shaw, a investigação começou a concentrar-se em mecanismos de resistência ao crizotinibe, bem como a identificar pacientes que tinham mutações dentro do ALK que causavam resistência ao crizotinibe. Isto alimentou o desenvolvimento de uma segunda geração de inibidores de ALK — alectinibe (Alecensa), ceritinibe (Zykadia), e brigatinibe (Alunbrig).

“Estes são todos mais potentes do que o crizotinibe, e podem ultrapassar as mutações que podem causar resistência ao crizotinibe”, disse Shaw. “E estas passaram rapidamente para a clínica”.

Em 2014, o ceritinibe recebeu aprovação acelerada como terapia de segunda linha para pacientes com NSCLC metastásico ALK positivo, e em 2017 foi aprovado como terapia de primeira linha com base nos resultados do estudo ASCENT fase III.

Também em 2017, o alectinibe foi aprovado como tratamento de primeira linha com base nos resultados do estudo ALEX fase III comparando o alectinib com o crizotinib. Brigatinib foi aprovado pela FDA como tratamento de linha de frente para pacientes com ALK positivo NSCLC no início deste ano com base nos resultados do ensaio ALTA-1L fase III.

“Neste momento, o alectinib é tipicamente o agente preferido na linha de frente”, disse hoje José Pacheco, MD, da Faculdade de Medicina da Universidade do Colorado em Aurora, ao Medpage. “Sabemos que o brigatinibe tem uma aprovação, mas o alectinib saiu antes do brigatinibe na primeira linha, e sabemos que funciona muito bem, todos estão familiarizados com ele, funciona bem no CNS, e não há provas convincentes de que o brigatinibe funcione melhor do que o alectinib em comparações entre julgamentos. E o alectinibe é muito bem tolerado”

No entanto, os pacientes ainda falham com o alectinibe e outros inibidores de segunda geração, disse Shaw. “Um inibidor ALK de terceira geração — lorlatinibe (Lorbrena) — foi desenvolvido e foi especificamente concebido para penetrar no cérebro a níveis elevados, e também para ultrapassar todas estas mutações conhecidas resistentes ao ALK, o que os inibidores de segunda geração não podem fazer.”

Em 2018, o lorlatinibe recebeu aprovação da FDA, com base num estudo de fase II, para pacientes com NSCLC ALK-positivo que progrediram no crizotinibe e pelo menos um outro inibidor ALK para a doença metastática, ou cuja doença progrediu no alectinibe ou ceritinibe como a primeira terapia inibidora ALK para a doença metastática.

Mais recentemente o ensaio CROWN fase III, que Shaw liderou no Massachusetts General Hospital, mostrou que o lorlatinibe era superior ao crizotinibe como terapia de primeira linha para o NSCLC avançado ALK-positivo.

No estudo de 296 pacientes, Shaw e colegas demonstraram uma taxa de PFS de 1 ano de 78% com lorlatinibe, em comparação com 39% com crizotinibe (HR 0,28, 95% CI 0,19-0,41). Os eventos adversos mais comuns com lorlatinibe foram hiperlipidemia, edema, aumento de peso, neuropatia periférica, e efeitos cognitivos, e foi associado a mais eventos adversos de grau 3 e 4 do que o crizotinibe.

“A outra coisa que salientámos é que a actividade do SNC neste fármaco é bastante impressionante na linha da frente, e esperávamos isto devido à sua eficácia após a falha dos inibidores anteriores de ALK”, disse Shaw. “Assim, fizemos muito trabalho analisando a taxa de resposta intracraniana, analisando a taxa de progressão intracraniana, e é bastante profundo o quão bem o lorlatinibe pode tratar as metástases cerebrais, bem como impedir o desenvolvimento de metástases cerebrais. Esta é uma descoberta muito importante, particularmente numa população de pacientes tão propensa às metástases cerebrais”

p>Especificamente, os investigadores descobriram que entre os que tinham metástases cerebrais mensuráveis, 82% dos pacientes com lorlatinibe tiveram uma resposta intracraniana contra 23% dos pacientes com crizotinibe, e 71% dos pacientes do grupo lorlatinibe tiveram uma resposta intracraniana completa.

“As comparações entre julgamentos sugerem que o lorlatinib é melhor, mas são comparações entre julgamentos, que têm problemas porque não são as mesmas populações de doentes”, disse Pacheco. Contudo, acrescentou, existem alguns efeitos secundários associados ao lorlatinibe que podem tornar mais difícil a sua tolerância do que outros inibidores ALK.

“O inchaço e a neuropatia periférica são provavelmente as duas coisas mais comuns de que os pacientes se queixam, e são as maiores razões para a redução da dose”, disse Pacheco. “Também pode causar alguns efeitos secundários cognitivos, que realmente não se vê com outros inibidores de ALK, pelo que pode causar alguma hesitação na sua utilização”.

“Como qual destas drogas será a preferida na primeira linha, Pacheco sugeriu que se resumisse ao perfil de segurança e às características da doença.

“Por exemplo, se um paciente tiver uma hipertensão muito má, pode estar menos inclinado a usar brigatinibe, uma vez que pode ter problemas de hipertensão”, disse Pacheco. “E se um paciente já tem alguma neuropatia periférica, pode estar menos inclinado a usar lorlatinibe. Assim, a nossa tomada de decisão agora será orientada pelo perfil de efeitos secundários – o que é melhor para o doente em particular – e algumas características da doença como a presença ou ausência de metástases ou sintomas das metástases do SNC, uma vez que o lorlatinib pode ter melhor eficácia no SNC”

Aprós, Shaw sugeriu que os próximos passos não serão necessariamente desenvolver um medicamento de quarta geração, mas sim compreender melhor o mecanismo de resistência ao lorlatinibe.

“Suspeito que a maior parte dessa resistência será impulsionada pelo que chamamos independência ALK ou mecanismos de resistência fora do alvo, para os quais precisaremos de terapias de combinação”, disse ela, acrescentando que foram lançados vários ensaios clínicos da fase I, analisando várias combinações com lorlatinib, tais como com inibidores MEK, MET, e SHP2, “todos destinados a tentar ultrapassar a resistência que se desenvolveu ao lorlatinib.”