Patofisiologia
A interacção entre eritrócitos anormais e condições hipóxicas, hiperosmolares, ou acidóticas leva à reologia anormal e à hemólise característica da SCD. Em Hb S, uma valina polar fortemente hidrofóbica toma o lugar de um resíduo ácido glutâmico fortemente hidrofílico não polar.5 Após a desoxigenação na microcirculação, os resíduos hidrofóbicos dentro de Hb S são expostos e associados a regiões hidrofóbicas de moléculas adjacentes. Esta polimerização resulta na geração de fibras rígidas de Hb S que danificam a membrana dos glóbulos vermelhos e o citoesqueleto e fazem com que a célula assuma uma forma de foice. Este processo de polimerização é reversível à medida que a oxigenação aumenta, e a célula pode retomar a sua forma discóide nativa. No entanto, o ciclo repetido de adoecimento e dessecamento da membrana dos glóbulos vermelhos pode levar a danos permanentes na membrana eritrócita, adoecimento irreversível, e hemólise. A concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC) pode ser o factor mais importante que contribui para a taxa de polimerização de Hb S.5 Quanto mais elevada for a MCHC, mais moléculas de hemoglobina estão disponíveis para participar na polimerização, e quanto mais próximas estas moléculas estiverem umas das outras, promovendo ainda mais um ambiente favorável à polimerização de Hb S.18,19
O estado original de oxigenação do eritrócito também tem impacto na extensão e taxa de polimerização.15,16 Uma propriedade intrínseca do eritrócito normal é a capacidade de se deformar facilmente a fim de passar através de capilares com diâmetros menores do que o seu próprio. A diminuição da deformabilidade dos eritrócitos e o aumento da rigidez podem causar um aumento do tempo de trânsito capilar.19 A desoxigenação e o enjoo promovem uma maior permeabilidade da membrana celular ao potássio, sódio e cátions de cálcio, o que leva a efluxo de água da célula, contracção do volume celular e consequente aumento da concentração de Hb S.5,19,20,21
Além da obstrução mecânica dos vasos sanguíneos por eritrócitos densos e adocicados, estes eritrócitos adocicados apresentam uma maior aderência às proteínas da matriz do endotélio vascular, tais como a laminina,22,23 e assim causam danos directos ao endotélio. Integrina α4β1, proteína associada à integrina, glicolipídeo sulfatado, proteína luterana, fosfatidilserina, proteína da banda 3, e CD36 são moléculas de adesão expressas em eritrócitos doentes.24-26 Eritrócitos imaturosos chamados reticulócitos aumentam em SCD após hemólise intravascular. Estas células também têm moléculas de adesão aumentada, tais como a integrina α4β1,27-29 que promovem a adesão patológica ao endotélio vascular, especificamente à molécula de adesão das células vasculares-1 (VCAM-1). A activação directa das células endoteliais ocorre em resposta a citoquinas circulantes elevadas, tais como o factor de necrose tumoral-α (TNF-α) e a interleucina-1β (IL-1β),30,31 que upregulam a expressão de moléculas de adesão endotelial como a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), VCAM-1, E-selectina, e P-selectina.32,33
Inflamação provavelmente desempenha um papel no processo vaso-oclusivo no SCD. Lutty e colegas demonstraram retenção de eritrócitos SS e aderência de eritrócitos em fracções ricas em reticulócitos na retina e coróide dos olhos de rato em condições hipóxicas ou após estimulação de TNF-α.34-36 TNF-α e IL-1 podem contribuir para a vaso-oclusão acelerando a produção de moléculas de adesão no endotélio vascular e activando os leucócitos polimorfonucleares.30 TNF-α e IL-1 demonstraram ser upregulados nos soros de indivíduos com SCD na linha de base.31,37,38
Oxido nítrico (NO) é um potente vasodilatador e regulador do tónus vascular; é derivado da NO sintase endotelial vascular. O SCD tem sido associado a espécies de oxigénio reactivo elevado, que absorve o NO e metaboliza a arginina, o seu precursor.7 A l-arginina como suplemento oral foi administrada para induzir a produção de NO em ratos com foice transgénica.38,39
Factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é upregado pela hipoxia, está presente no soro dos doentes com SCD na linha de base, e é elevado durante crises vaso-oclusivas.40 VEGF elevado foi demonstrado em olhos com retinopatia falciforme.41,42 VEGF também demonstrou aumentar os níveis de moléculas de adesão celular, ICAM-1 e VCAM-1.43,44 Angiopoietina-1 (Ang-1) e angiopoietina-2 (Ang-2) interagem com o receptor Tie-2 nas células endoteliais, regulando a angiogénese. Ang-1 é responsável pela manutenção e estabilização dos vasos sanguíneos maduros, enquanto Ang-2 conduz à desestabilização e dissociação dos vasos e é upregulada pela hipoxia e VEGF.45 A interacção entre estas proteínas pode ser importante na patogénese de SCD.