A Associação Internacional para o Estudo da Dor define a dor como “uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos ou descrita em termos de tais danos “1 . Esta definição reconhece a dor como uma experiência subjectiva com componentes tanto psicológicos como sensoriais. Reconhece também que os danos dos tecidos não precisam de estar presentes para que a dor possa ser experimentada.
Pain foi categorizada de várias formas diferentes, e uma divisão que tem sido particularmente útil é a dor nociceptiva versus dor neuropática (NP). A dor nociceptiva resulta da actividade nas vias neurais causada por danos reais nos tecidos ou por estímulos potencialmente prejudiciais aos tecidos. Exemplos de dor nociceptiva incluem dor após cirurgia, dor de artrite, dor lombar mecânica, e dor associada a lesões desportivas.2,3 Em contraste, NP é dor crónica que é iniciada por lesões ou disfunções do sistema nervoso e pode ser mantida por vários mecanismos diferentes. Por exemplo, o excesso de estimulação das vias nociceptivas ou os danos às vias inibitórias podem alterar o equilíbrio entre as entradas sensoriais dolorosas e não dolorosas, de modo que a dor resulta na ausência de estimulação nociceptiva.2,4,5 Assim, o NP pode estar presente sem quaisquer resultados físicos facilmente demonstráveis.5
ETIOLOGIA E PATOBIOLOGIA DA DOR NEUROPÁTICA
NP pode surgir de uma variedade de condições diferentes que afectam o sistema nervoso periférico e/ou central (Tabela 1).5 As perturbações do cérebro ou da medula espinal, tais como esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e mielopatia espondilótica ou pós-traumática, podem levar ao NP. As perturbações do sistema nervoso periférico que podem estar envolvidas no desenvolvimento do NP incluem doenças das raízes do nervo espinal, dos gânglios das raízes dorsais e dos nervos periféricos. Danos aos nervos periféricos que ocorrem em associação com amputação, radiculopatia, síndrome do túnel do carpo, e outras neuropatias de aprisionamento também podem dar origem ao NP.4 A activação anormal do nervo simpático, a libertação de catecolaminas, e a activação de terminações nervosas livres ou neuromas podem dar origem a dor mediada simpaticamente.4 O NP também pode ser associado a doenças infecciosas, mais notadamente o vírus da imunodeficiência humana (VIH). O citomegalovírus, que está frequentemente presente em doentes com doença HIV avançada, pode também causar dores debilitantes nas costas, dores radiculares, e mielopatia.4 NP é uma fonte de morbilidade comum e importante em doentes com cancro. Tal dor em doentes com cancro pode surgir da compressão do tecido neural ou lesão do sistema nervoso relacionada com tumores secundários à radiação ou quimioterapia.4,6
As características clínicas do NP estão resumidas na Tabela 2, e foram sugeridos vários processos patológicos diferentes como factores no seu desenvolvimento e manutenção. Estes incluem a inserção de canais iónicos nas membranas das fibras nervosas, alterações nos receptores associadas a níveis aumentados de citocinas inflamatórias, germinação de terminais axonais aferentes primários no corno dorsal da medula espinal, conversa cruzada entre aferentes simpáticos e somatossensoriais, redução do número de neurónios contendo ácido gama-aminobutírico na medula espinal, e hiperexcitabilidade associada ao aumento da neurotransmissão glutamátrica secundária à upregulação dos receptores de glutamato metabótropo no corno dorsal.3,4,7,8
NEUROPATIA PERIFÉRICA DIABÉTICA
Prevalência, Factores de Risco, e História Natural
Neuropatia periférica diabética (DPN) é muito comum. Embora as estimativas de prevalência variem muito dependendo dos critérios de avaliação utilizados, até 50% das pessoas com diabetes têm algum grau de DPN.9 A forma mais prevalecente de DPN é a polineuropatia sensorimotora simétrica distal, que é também o evento mais comum que leva à amputação dos membros inferiores em pacientes com diabetes. O Estudo Rochester sobre Neuropatia Diabética relatou alguma forma de neuropatia em 60% dos indivíduos com diabetes tipo 1 ou tipo 2, e a prevalência de polineuropatia foi de 48% neste grupo.10 Um relatório recente do grupo de estudo GOAL A1C indicou que 37% de uma amostra de 4628 pacientes com diabetes tipo 2 tinham neuropatia. Dado que a prevalência global de diabetes (tanto tipo 1 como tipo 2) nos Estados Unidos é de 20,8 milhões,11 estes resultados sugerem que cerca de 7,7 milhões de pessoas neste país podem ter algum grau de DPN.
Resultados de estudos epidemiológicos adicionais indicam que a prevalência de DPN aumenta tanto com a idade como com a duração da doença.12 Os resultados do Ensaio de Controlo e Complicações da Diabetes mostraram ainda que a hiperglicemia é um factor de risco significativo para o desenvolvimento de DPN em doentes com diabetes tipo 1. Este ensaio em grande escala e a longo prazo demonstrou que um controlo glicémico apertado diminuiu o aparecimento de neuropatia em 69% durante um período de seguimento médio de 6,5 anos.13
Embora a gravidade da neuropatia no DPN possa flutuar, os sintomas dolorosos tendem a persistir durante anos. A revisão da história natural da doença sugere também que a dor associada ao DPN tende a piorar na maioria dos pacientes durante o seguimento a longo prazo, embora a dor grave possa também ocorrer no início do curso da doença.14
Classificação do DPN
DPN pode ser classificada como aguda ou crónica. O DPN agudo é uma condição transitória pouco comum que afecta os membros inferiores e é angustiante e ocasionalmente incapacitante. Esta condição aguda ocorre no contexto de um fraco controlo glicémico ou de uma rápida melhoria no controlo. O DPN crónico é definido por sintomas de dor que estão presentes há pelo menos 6 meses.15
Symptoms of Painful DPN
Neuropatia diabética tem sido utilizada para descrever um grande número de síndromes neuropáticas difusas e focais que resultam de danos nas fibras nervosas periféricas somáticas ou autonómicas (Tabela 3). Estas síndromes incluem a polineuropatia sensorimotora distal, simétrica, neuropatia autonómica, neuropatia motora proximal simétrica de membros inferiores (amiotrófica), neuropatia craniana, radiculopatia/plexopatia, neuropatia de aprisionamento, e neuropatia motora assimétrica de membros inferiores.16
P>Polineuropatia sensorimotora simétrica cristalina, a forma mais comum de DPN, tem um início insidioso. Na maioria das pessoas, as extremidades mais distais (os dedos dos pés) são a primeira parte do corpo a ser afectada. Os sintomas em doentes com polineuropatia sensorimotora simétrica podem ser descritos como negativos (por exemplo, perda de sensibilidade) ou positivos (por exemplo, dor ardente ou fraqueza muscular).15 A perda de pequenas fibras não mielinizadas nestes doentes pode predispô-los a lesões e ulceração do pé.16 Os doentes com DPN podem também experimentar síndrome do túnel do carpo, ou meralgia parestésica, e/ou dor na distribuição do nervo cutâneo lateral do fémur. Os sintomas de DPN podem ser exacerbados à noite, e podem impedir o sono, resultando em fadiga secundária, irritabilidade, e disfunção miofascial.4
Muitos pacientes com polineuropatia sensorimotora simétrica distal são assintomáticos nas fases iniciais da doença, e pode ser necessário um exame físico cuidadoso e testes sensoriais para detectar a síndrome. No Estudo Rochester sobre Neuropatia Diabética, cerca de 48% dos indivíduos avaliados tinham evidência de polineuropatia, mas apenas 15% eram sintomáticos.10 Da mesma forma, os resultados de 7892 pacientes no estudo GOAL A1C indicaram neuropatia diagnosticada por médicos em 18% dos pacientes contra 30% que demonstraram neuropatia leve a moderada, e um adicional de 7% com neuropatia grave demonstrada por testes de monofilamento.17
O diagnóstico clínico de DPN, particularmente em pacientes com polineuropatia sensorimotora, pode ser difícil, porque os sintomas são variáveis, variando desde uma ausência completa de dor com doença talvez reflectida apenas por uma úlcera insensível do pé até uma dor muito grave. Os sintomas e sinais sensoriais de DPN são mais comuns do que os sintomas motores, mas estes últimos podem incluir reflexos reduzidos do tornozelo e/ou fraqueza muscular distal mínima.18
NEURÁLGIA POSTERPETICA
Herpes zoster é causada por uma reactivação do vírus da varicela zoster (VZV), a infecção primária que causa varicela em crianças.19 Após a infecção por varicela, o VZV permanece adormecido nos gânglios sensoriais em todo o corpo. A reactivação é mais comum em indivíduos mais velhos e naqueles com sistemas imunitários comprometidos. A reactivação resulta na erupção cutânea comummente referida como herpes zóster, que é acompanhada de dor aguda. A dor que persiste por intervalos prolongados após a erupção cutânea é a neuralgia pós-terpética (PHN).19 Embora as definições para PHN variem, a estabelecida pela Academia Americana de Neurologia é a dor que persiste por mais de 3 meses após a resolução da erupção cutânea.20
A etiologia da PHN não é completamente compreendida; no entanto, foi demonstrado que os pacientes com esta condição têm danos nos nervos sensoriais, nos gânglios das raízes dorsais, e no corno dorsal espinhal.21 Pensa-se que as partículas virais se propagam a estes locais após reactivação, e que isto é acompanhado de inflamação, resposta imunitária, hemorragia e danos aos neurónios sensoriais periféricos e aos seus processos.22 Sabe-se também que a infecção por VZV pode invadir a medula espinal e os vasos sanguíneos do sistema nervoso central, causando uma vasta gama de sintomas neurológicos graves.23
Prevalência
Reavaliação dos resultados de estudos epidemiológicos indica que pode haver até 1 milhão de casos de herpes zoster por ano nos Estados Unidos. Foi também estimado que entre 9% e 24% destes doentes desenvolverão PHN.4 O risco de PHN secundária à infecção por herpes zoster aumenta progressivamente com a idade. Estima-se que a PHN segue a infecção por herpes zoster em 2% das pessoas com mais de 40 anos de idade, 21% das pessoas com 40 a 60 anos de idade, e em 40% das pessoas com mais de 60,24 anos de idade, o declínio da função do sistema imunitário explica a associação entre a idade avançada e o maior risco de herpes zoster, embora a explicação para o maior risco de PHN em doentes idosos com herpes zoster não seja compreendida. Os doentes que têm doenças ou que estão a receber tratamentos que comprometem o sistema imunitário estão também em maior risco de infecção por herpes zoster e PHN. Tem-se observado que a incidência de herpes zoster é até 15 vezes maior em pessoas seropositivas do que naquelas sem infecção pelo HIV, e que o risco para esta condição é também elevado em doentes com doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, e leucemia, bem como naqueles que se submetem a transplante de medula óssea ou órgãos sólidos.14,21
Outros factores que podem aumentar o risco de infecção por herpes zoster incluem o uso de corticosteróides a longo prazo, quimioterapia, e radioterapia.21 A raça também parece influenciar o risco de infecção por herpes zoster. A avaliação de 3206 habitantes da comunidade com mais de 64 anos de idade indicou que os negros tinham uma razão de probabilidade de 0,25 contra os brancos para o desenvolvimento da infecção por herpes zoster.25 As características da infecção aguda associada ao aumento do risco de PHN incluem uma maior gravidade de erupção cutânea e dor aguda, uma deterioração sensorial mais grave no dermatoma afectado, e sofrimento psicológico.14
Sintomas de Herpes Zoster e Neuralgia Pós-Terpética
Sintomas Agudos.
Herpes zoster apresenta-se tipicamente com um pródromo que dura 3 a 4 dias e pode incluir hiperestésia, parestesia, e/ou disestesia ardente ou prurido ao longo do(s) dermatoma(s) afectado(s). A dor é a razão mais comum de os doentes com herpes zoster procurarem tratamento. Esta dor é frequentemente descrita como queimadura ou picada e é geralmente implacável. Os dermatomas torácicos são mais frequentemente afectados, mas qualquer dermatoma pode estar envolvido. A divisão oftálmica do nervo trigémeo é o nervo craniano mais frequentemente envolvido em doentes com herpes zoster.21 Estes sintomas agudos resolvem-se pouco tempo depois da cicatrização das erupções cutâneas na maioria dos doentes, mas uma grande minoria de doentes – especialmente os idosos – desenvolve sintomas característicos de PHN.24
Nevralgia pós-terpética.
Na maioria dos pacientes, o diagnóstico de PHN não é difícil, pois lembram-se da sua erupção cutânea sintomática dolorosa no(s) dermatoma(s) afectado(s). As alterações da cor da pele e as cicatrizes podem também ajudar no diagnóstico. Não existe um teste de diagnóstico simples para PHN, e os pacientes com esta condição são identificados com base na sua apresentação clínica e exclusão de outros processos de doença que possam imitar PHN.22
Os pacientes com PHN podem apresentar uma vasta gama de sintomas NP. Estes incluem dor contínua que pode ser independente de qualquer estímulo externo aparente, que os pacientes podem notar mais frequentemente à noite ou quando a sua atenção não está concentrada noutra actividade. Os doentes com PHN são também susceptíveis de sentir dor em resposta a um toque ligeiro, mesmo através da sua roupa (ou seja, alodinia). Alguns doentes com PHN podem também queixar-se de dor lancinante (pequenos solavancos de dor intensa). Os sintomas motores e autonómicos são raros no PHN, mas os doentes podem ocasionalmente apresentar dores pleurais ou ósseas, ou uma bexiga ou recto neurogénico após uma infecção por herpes zoster.26
Tem sido sugerido que os doentes que desenvolvem PHN caiam em 3 subtipos: (1) um grupo de “nociceptor irritável” com mínima desafferentação e alodinia por toque devido à entrada de nociceptor periférico; (2) um grupo de desafferentação com marcada perda sensorial e sem alodinia; e (3) um grupo de desafferentação com perda sensorial e alodinia devido à reorganização central.27 Os doentes com diferentes subtipos de PHN podem responder de forma diferente à terapia para NP. Por exemplo, prevê-se que aqueles com PHN alodínica recebam o maior benefício para a anestesia local, enquanto que este tratamento pode ser menos eficaz no grupo de desafferentação.27
CANCER-ASSOCIATED ACUTE AND CHRONIC NP
Acute and chronic NP are common in patients with cancer. Os resultados de uma avaliação de 593 doentes com cancro tratados por um serviço de dor seguindo as directrizes da Organização Mundial de Saúde para o alívio da dor cancerígena indicaram que 380 doentes apresentavam dor nociceptiva, 32 apresentavam NP aguda ou crónica, e 181 apresentavam dor mista (nociceptiva e neuropática).28 Da mesma forma, os resultados de 187 doentes consecutivos com cancro e dor indicaram que 55% tinham NP aguda ou crónica. Os locais mais frequentes de lesão neurológica foram os nervos espinais e a medula espinal, a cauda equina, o plexo braquial e lombossacral, e os nervos periféricos. Em 93 destes pacientes, a dor foi causada por lesão neural contínua; enquanto que, em 10 pacientes, a lesão neural foi de longa duração e estável.29
P>Embora seja claro que tanto o cancro como o seu tratamento podem causar NP aguda e crónica, a etiologia desta dor ainda não é totalmente compreendida. No entanto, os resultados de estudos recentes de modelos animais de tumores específicos aumentaram a nossa percepção do NP agudo e crónico relacionado com o cancro.30 Neste modelo, a injecção intramedular e a contenção das células do sarcoma osteolítico no fémur do rato resultam em destruição óssea e comportamento doloroso semelhante ao dos pacientes com dor no cancro ósseo. A dor no modelo do rato está associada à reorganização neuroquímica dos neurónios sensoriais que inervam o osso portador do tumor e nos segmentos da medula espinhal inervados por aferentes primários que fornecem o osso canceroso. Mais recentemente, foi demonstrado que um factor de crescimento entre anticorpos e nervos pode diminuir esta dor e reduzir a reorganização periférica e central a ela associada.31,32
Diagnóstico do NP agudo e crónico no doente com cancro é geralmente semelhante ao de outros doentes com dor. Um estudo prospectivo, transversal, internacional e multicêntrico realizado pela International Association for the Study of Pain Task Force on Cancer Pain (Associação Internacional para o Estudo da Dor) proporcionou um quadro abrangente da dor no paciente com cancro. Os resultados de 1095 pacientes com dores oncológicas graves indicaram que 92,5% tinham dores atribuíveis ao seu cancro e 20,8% tinham dores associadas ao tratamento. A duração média da dor nestes pacientes foi de 5,9 meses. Aproximadamente dois terços dos pacientes referiram que a pior intensidade de dor durante o dia anterior ao inquérito foi =7 numa escala de 10 pontos. Uma intensidade de dor mais elevada foi associada à presença de dor de ruptura, dor somática, e NP aguda ou crónica. As análises multivariadas indicaram que a presença de dor revolucionária e de dor somática estava associada a dor mais intensa. No total, 71,6% dos pacientes desta coorte tinham dor nociceptiva e 39,7% tinham NP aguda ou crónica.33
CONCLUSÃO
NP aguda ou crónica é muito comum, e está frequentemente associada a diabetes, infecção por herpes zoster, e cancro. O DPN é uma complicação muito prevalente da diabetes de longa data, e resultados recentes indicam que afecta mais de um terço das pessoas com diabetes. O PHN ocorre com menos frequência, mas a sua prevalência aumenta com a idade, e o número de casos pode ser esperado que aumente à medida que a população envelhece. O cancro e o seu tratamento são também causas comuns de NP aguda e crónica. Os doentes com cada uma destas condições podem apresentar uma variedade de sintomas, e os resultados de pelo menos 1 estudo recente sugerem que o DPN está substancialmente subdiagnosticado.17 Uma atenção cuidadosa aos sintomas e à história do doente pode facilitar o diagnóstico tanto de DPN como de PHN.