Inibidores de recaptação de serotonina (SRIs) são considerados o tratamento mais eficaz e bem estabelecido para o TOC, apoiando o papel do sistema serotonérgico (5-HT) na fisiopatologia da doença. Durante as últimas 2 décadas, vários ensaios controlados confirmaram a eficácia terapêutica da clomipramina e dos IRSS, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e sertralina, em doentes com TOC.
Embora as meta-análises de ensaios controlados por placebo sugiram uma maior eficácia da clomipramina sobre os IRSS, os resultados dos ensaios cabeça a cabeça não apoiam esta suposição.4 Além disso, as orientações práticas recentemente publicadas para o tratamento de pacientes com TOC sugerem que os ISRS, e não a clomipramina, sejam utilizados para o tratamento de primeira linha porque os ISRS têm menos efeitos adversos.5 Uma vez que os SSRIs parecem ser igualmente eficazes, a escolha do medicamento específico deve ser determinada pela tolerância do paciente aos efeitos adversos, a sua resposta ao tratamento anterior, as interacções medicamentosas, e a base farmacogenética da resposta.
Embora a introdução dos SRIs tenha sem dúvida melhorado o resultado clínico numa proporção substancial de pacientes com TOC, cerca de 40% a 60% não respondem adequadamente à terapia de ressonância magnética. Mesmo os pacientes que são considerados como respondedores ao tratamento (ou seja, têm um declínio de 25% a 35% nos seus escores da Escala Compulsiva Obsessiva Yale-Brown6) continuam a sofrer de uma diminuição significativa dos sintomas residuais.7,8 Além disso, cerca de 25% dos pacientes não revelam qualquer melhoria após a terapia inicial de IRS.7,8 Durações de ensaio mais longas (pelo menos 10 a 12 semanas) e doses mais elevadas são necessárias para determinar a resistência ao tratamento no TOC em comparação com a maior desordem depressiva.9
Em muitas desordens médicas recorrentes ou crónicas, o tratamento combinado é amplamente praticado. De facto, com algumas perturbações, o tratamento combinado é o padrão de cuidados (por exemplo, terapia tripla anti-retroviral para a SIDA e os protocolos de medicamentos múltiplos para o cancro, doenças cardiovasculares, artrite reumatóide). Na psiquiatria, a polifarmácia para doentes com distúrbio bipolar ou esquizofrenia não é pouco convencional e muitas vezes confere muitos benefícios. Na doença bipolar, por exemplo, a polifarmácia racional permite ao clínico abordar subtipos da doença que respondem a tratamentos farmacológicos específicos (por exemplo, o efeito terapêutico positivo do lítio em doentes com mania eufórica, mas não disfórica). Esta prática também permite efeitos terapêuticos positivos adicionais, visando múltiplos sistemas neurobiológicos.
Terapias multimodais são utilizadas não só para obter resposta ao tratamento e remissão, mas também para prevenir a resistência ao tratamento. Há um reconhecimento emergente de que a polifarmácia no TOC leva a uma resposta favorável ao tratamento, bem como à prevenção da resistência. A delimitação de subgrupos clinicamente e fisiopatologicamente distintos de pacientes com TOC deveria facilitar o desenvolvimento de uma polifarmácia eficaz.
Fenótipo do TOC relacionado com o TOC
Aproximadamente 30% dos pacientes com TOC também têm síndrome de Tourette ou tiques crónicos.10 Estudos familiares têm demonstrado uma agregação substancial de perturbações do tique não só nos probandos do TOC mas também nos seus parentes de primeiro grau, sugerindo que as perturbações estão etiologicamente relacionadas e podem ser expressões variantes dos mesmos genes.10 As características distintivas dos fenótipos do TOC relacionados com carrapatos incluem a presença de fenómenos sensoriais; imagens ou pensamentos violentos e sexuais intrusivos; rituais de açambarcamento e contagem; compulsões semelhantes a carrapatos; e maior comorbidade com tricotilomania, distúrbio dismórfico corporal, distúrbio bipolar, distúrbio de défice de atenção/hiperatividade, e abuso de substâncias.11
McDougle e colegas12 foram os primeiros a notar que os pacientes com TOC e tiques beneficiaram do aumento da fluvoxamina com o típico haloperidol anti-psicótico (6,2 ± 3,0 mg), enquanto que os pacientes sem tiques não pareciam beneficiar de tal combinação. Isto realça o papel do sistema dopaminérgico no TOC relacionado com o tiques. Os principais inconvenientes da combinação típica antipsicótico-SSRI incluem a ocorrência de síndrome extrapiramidal (EPS), síndrome de prolactina, e um risco acrescido de discinesia tardive. Os antipsicóticos atípicos, com a sua preponderância de 5-HT2A sobre o antagonismo dos receptores de dopamina D2, podem oferecer uma opção de aumento mais segura. Doses relativamente baixas de risperidona (média, 2,3 ± 0,9 mg),12,13 olanzapina (média, 6,1 ± 2,1 mg),14 e quetiapina (média, 169 ± 121 mg)15 foram aumentadas para SSRIs em ensaios controlados de pacientes com e sem tiques e TOC resistentes ao tratamento.
Nenhum destes estudos mostrou uma vantagem dos antipsicóticos atípicos add-on em relação ao placebo no TOC relacionado com tiques versus o TOC não relacionado com tiques, presumivelmente devido ao tamanho reduzido das amostras. Contudo, a meta-análise dos dados combinados revelou uma resposta globalmente favorável ao aumento com antipsicóticos atípicos no TOC relacionado com carraças.16 O número necessário para tratar nesta subpopulação do TOC foi de 2,3 (intervalo de confiança de 95%, 1,5 a 5,2) em comparação com 5,9 (IC 95%, 0,07 a 0,27) no TOC não relacionado com carraças, indicando uma eficácia relativa significativa do tratamento desta estratégia no TOC relacionado com carraças.16
Overdadeiro, as evidências actuais apoiam o uso de risperidona ou haloperidol para pacientes com TOC e tiques, porque estes medicamentos têm eficácia comprovada tanto para a síndrome de Tourette como para o TOC refractário.16 Sedação, aumento do apetite, e ganho de peso são os efeitos adversos mais frequentemente relatados associados ao aumento atípico de medicamentos antipsicóticos. O risco de síndrome metabólica e cetoacidose deve ser considerado semelhante ao de outras populações de doentes que são tratados com antipsicóticos atípicos.
Fenótipo do TOC
p>Análise dos factores de aplicação, os investigadores procuraram reduzir uma vasta gama de sintomas obsessivo-compulsivos a um número menor de categorias. Até à data, 11 estudos de análise de factores que avaliaram mais de 2000 pacientes identificaram consistentemente 4 dimensões principais dos sintomas do TOC que representam quase 70% da variância.17
- Factor 1: obsessões agressivas e sexuais e compulsões relacionadas.
- Factor 2: simetria, ordenação e contagem de obsessões e compulsões.
- Factor 3: obsessões de contaminação e compulsões de limpeza.
- Factor 4: acumulação de obsessões e compulsões.
Estas dimensões dos sintomas são relativamente estáveis ao longo do tempo e mostram diferentes padrões de herança genética, idade de início, comorbidade, e resposta ao tratamento.11 Em comparação com outros pacientes com TOC, os coleccionadores compulsivos têm uma idade mais precoce no início, maior prevalência de simetria, ordenação e contagem de compulsões, menor percepção e idade mais avançada quando se apresentam para tratamento.18 Curiosamente, no Collaborative Genetic Study, o phe-notype de acumulação tinha a mais forte relação familiar dos factores sintomáticos do TOC, com uma correlação robusta entre pares de irmãos.19
Estudos recentes que investigaram a influência dos factores sintomáticos do TOC na resposta ao tratamento descobriram que os sintomas de acumulação estavam associados a uma má resposta aos SRIs. Contudo, um ensaio prospectivo recente de paroxetina não encontrou qualquer diferença entre pacientes com TOC entesourado versus TOC não entesourado.20 O entesouramento tem sido consistentemente associado à má resposta à terapia cognitivo-comportamental (TCC).18 O tratamento multimodal que combina farmacoterapia, incluindo a combinação de ressonância magnética-antipsicótico, TCC diária intensiva, e reabilitação psicossocial conseguiu uma melhoria significativa dos sintomas do entesouramento.21 No entanto, a resposta dos coleccionadores à intervenção intensiva foi menos robusta do que a dos não coleccionadores, como reflectido por uma redução significativamente menor na pontuação Y-BOCS (P = .02). Uma proporção substancial de doentes com TOC que tinham um fenótipo predominante de açambarcamento tinha uma percepção deficiente, o que está associado ao distúrbio de personalidade esquizotipada (SPD).22 A síndrome de açambarcamento também tem sido consistentemente observada em doentes com esquizofrenia. A avaliação explícita do papel do aumento antipsicótico no subtipo do TOC de entesouramento ainda não foi realizada.
Fenótipo de TOC relacionado com o esquizotipismo
SPD partilha características fenomenológicas e neurobiológicas comuns com esquizofrenia e agregados em pacientes que têm TOC a uma taxa que estende a comorbidade epidemiológica aleatória.23 Os estudos são consistentes em demonstrar que pacientes com TOC e transtorno de personalidade esquizotípico associado apresentam um curso mais deteriorado e pior prognóstico do que aqueles com TOC “puro”.23 Além disso, a idade precoce no início, o sexo masculino, a contagem de compulsões, e um histórico de fobia específica aumentaram substancialmente as probabilidades de esquizotipagem em pacientes com TOC ao longo da vida. As evidências preliminares indicam que a presença de transtorno de personalidade esquizotipado prevê uma resposta deficiente aos padrões farmacológicos (por exemplo, SSRIs) e intervenção comportamental em pacientes com TOC.23 A adição de agentes antipsicóticos de baixa dose (pim-ozida e olanzapina) aos SSRIs foi considerada eficaz em alguns estudos.24,25
Os resultados de um estudo recentemente concluído comparando pacientes com TOC-IV e DSM-IV com aqueles que têm apenas TOC, mostraram que os pacientes com TOC-SPD tinham uma percepção mais fraca, sintomas mais negativos, funcionamento inferior e mais parentes de primeiro grau com distúrbios de espectro esquizofrénico.26 Além disso, significativamente mais pacientes no grupo do TOC relacionado com o esquizotipo (11 de 15) do que no grupo não-SPD (8 de 31) foram tratados com uma combinação de antipsicótico-SSRI; os clínicos julgaram que mais pacientes no grupo do TOC-SPD necessitavam de uma dose baixa de aumento antipsicótico (risperidona, 0,5 a 1.5 mg/d; olanzapina, 5 a 10 mg/d; haloperidol, 2,5 mg/d) para obter uma resposta de tratamento satisfatória.
A nossa experiência clínica indica que uma proporção substancial de doentes com TOC pode receber um diagnóstico errado de esquizofrenia e ser continuamente tratada com doses mais elevadas de agentes antipsicóticos com ou sem SRIs. Esta estratégia de tratamento pode aumentar o risco de EPS e discinesia tardive, aos quais os pacientes com TOC-SPD parecem ser particularmente vulneráveis.26 O regime de dosagem, a duração do tratamento, a eficácia e a tolerabilidade do aumento de antipsicóticos aos SRIs em pacientes com TOC e SPD comórbidos merecem uma investigação mais aprofundada.
OCD com má percepção
Pacientes com TOC apresentam uma ampla gama de percepção; cerca de 5% a 25% têm uma percepção parcial ou falta de percepção.27 Alguns relatos indicam que os pacientes com TOC e com má percepção não diferem substancialmente daqueles com plena percepção das características demográficas e clínicas ou da sua resposta a SRIs ou CBT.27 A percepção do TOC pode flutuar com influências ambientais (por exemplo, stress) ou pode ter uma resposta paralela ao tratamento. Num estudo aberto de 16 semanas com sertralina, os investigadores descobriram que uma diminuição da gravidade dos sintomas do TOC correspondia a uma melhoria da percepção.27 Do mesmo modo, 56% (14 de 25) dos pacientes já não apresentavam percepção deficiente, e esta melhoria estava associada a uma diminuição da gravidade dos sintomas obsessivo-compulsivos e depressivos no final de um ensaio de 6 meses com clomipramina e CBT combinados.28
Há também relatos que indicam que o TOC com má percepção está associado a uma maior taxa de não resposta ao tratamento e a um pior prognóstico.29,30 Uma explicação possível para estas descobertas discrepantes é que existe um subconjunto do TOC com má percepção e mau prognóstico que faz parte do espectro da esquizofrenia.23 Em apoio a esta hipótese, os doentes com fraco discernimento e distúrbio de personalidade esquizotipado associado eram mais propensos a manter um mau discernimento após o tratamento com ISRS do que aqueles sem distúrbio de personalidade esquizotipado.28 A falta de resposta ao tratamento em doentes com fraco discernimento também estava associada à presença de distúrbios do espectro da esquizofrenia nos seus familiares de primeiro grau.29
Overtudo, é plausível que o TOC com fraco discernimento e transtorno de personalidade esquizotípica representa um subgrupo caracterizado por características clínicas distintas, má resposta ao tratamento e prognóstico, e por uma relação com o espectro da esquizofrenia. São necessários ensaios farmacológicos controlados de SRIs com e sem adjuvantes antipsicóticos para validar ainda mais a existência de um subtipo de TOC com má percepção e transtorno de personalidade esquizotipada comorbida.
Comorbidade do TOC com esquizofrenia
Provas irrefutáveis indicam que os pacientes com diagnóstico primário de esquizofrenia têm uma taxa de TOC substancialmente mais elevada do que a população em geral.31 Certas características clínicas surgiram de estudos recentes que avaliaram fenómenos obsessivo-compulsivos na esquizofrenia.32 Os sintomas obsessivo-compulsivos na esquizofrenia eram semelhantes em conteúdo, gravidade e curso ao TOC puro. Em aproximadamente metade dos pacientes com esquizofrenia-OCD, o aparecimento de sintomas obsessivo-compulsivos precedeu o aparecimento da esquizofrenia, complicando assim o diagnóstico primário da esquizofrenia. Os sintomas obsessivo-compulsivos parecem progredir em gravidade com o curso da doença, piorando o prognóstico da esquizofrenia.
Além disso, as provas crescentes apontam para uma heterogeneidade do fenótipo clínico esquizo-obsessivo.32,33 Foram identificados sintomas obsessivo-compulsivos de sublimiar, bem como sintomas típicos obsessivo-compulsivos com percepção total ou parcial e independência da psicose. Um fenótipo clínico alternativo é caracterizado pela combinação dos sintomas clássicos obsessivo-compulsivos e os relacionados com conteúdos delirantes e/ou alucinatórios.
Dados relativos à farmacoterapia da esquizofrenia com sintomas obsessivo-compulsivos/OCDE são escassos e baseiam-se em relatos de casos e pequenos ensaios clínicos, na sua maioria descontrolados. Há um consenso geral de que, em comparação com a esquizofrenia não-OCD, a doença esquizo-obsessiva é difícil de tratar. Os agentes antipsicóticos convencionais são geralmente ineficazes na esquizofrenia com TOC, presumivelmente devido às suas propriedades serotonérgicas limitadas.34 O papel dos antipsicóticos atípicos em doentes com esquizofrenia continua a ser controverso, com relatos indicando que a clozapina, a olanzapina, e a risperidona podem induzir de novo ou agravar sintomas obsessivo-compulsivos pré-existentes do TOC em doentes com esquizofrenia.35 Ao mesmo tempo, provas preliminares indicam que a clozapina e a olanzapina, isoladamente ou em combinação com SSRIs, podem aliviar tanto os sintomas esquizofrénicos como obsessivo-compulsivos em alguns pacientes que têm TOC com esquizofrenia comorbida.31,36
Estudos de esquizofrenia-OCD, bem concebidos, em grande escala e controlados por placebo, ainda não existem. Na ausência de dados baseados em evidências, os meus colegas e eu resumimos as nossas recomendações para a gestão terapêutica da esquizofreniaobsessiva na Tabela.31
Os sintomas de compressão obsessiva na esquizofrenia só devem ser considerados um alvo de intervenção terapêutica quando a sua gravidade for de importância clínica. Os SSRIs ou clomipramina para o tratamento de sintomas obsessivo-compulsivos só devem ser iniciados em doentes neurolépticos-estabilizados. Além disso, os doentes com distúrbio esquizoobsessivo e um historial de impulsividade e agressividade podem estar em maior risco de exacerbação psicótica quando tomam SSRIs adjuvantes. A avaliação cuidadosa dos potenciais riscos e benefícios da farmacoterapia adjuntiva em pacientes com transtorno esquizoobsessivo é um pré-requisito para uma farmacoterapia bem sucedida.
Conclusão
Delineação de subtipos fenomenologicamente distintos de TOC pode facilitar a procura da sua gestão eficaz. Subtipos do TOC, nomeadamente o TOC-esquizotípico, o TOC com visão deficiente, o TOC de acumulação e o subtipo esquizoobsessivo, podem ser colocados num suposto eixo esquizofrenia-OCD, enquanto que o TOC relacionado com o TOC muito provavelmente representa um subgrupo fisiopatologicamente distinto. Parece que estes subtipos de TOC partilham uma resposta diminuída a intervenções farmacológicas padrão, uma suposta eficácia terapêutica de aumento antipsicótico e, muito provavelmente, um envolvimento do sistema dopaminérgico. Os pacientes dos subgrupos descritos podem beneficiar de consultas em centros especializados para reavaliação diagnóstica e terapia intensiva combinada.
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