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Grupo Farmacoterapeuta: Outros agentes modificadores lipídicos, código ATC: C10A X09

Mecanismo de acção

Ezetimibe está numa nova classe de compostos lipídicos que inibem selectivamente a absorção intestinal de colesterol e esteróis vegetais relacionados. O Ezetimibe é oralmente activo, e tem um mecanismo de acção diferente de outras classes de compostos redutores de colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de ácidos biliares, derivados de ácido fíbrico, e estanóis vegetais). O alvo molecular do ezetimibe é o transportador de esteróis, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que é responsável pela absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis.

Ezetimibe localiza-se na borda da escova do intestino delgado e inibe a absorção do colesterol, levando a uma diminuição do fornecimento de colesterol intestinal ao fígado; as estatinas reduzem a síntese do colesterol no fígado e, em conjunto, estes mecanismos distintos proporcionam uma redução complementar do colesterol. Num estudo clínico de 2 semanas em 18 doentes hipercolesterolemicos, ezetimibe inibiu a absorção do colesterol intestinal em 54%, em comparação com placebo.

efeitos farmacodinâmicos

Foi realizada uma série de estudos pré-clínicos para determinar a selectividade de ezetimibe para inibir a absorção do colesterol. Ezetimibe inibiu a absorção de -cholesterol sem efeito na absorção de triglicéridos, ácidos gordos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, ou vitaminas A e D lipossolúveis.

Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbilidade e mortalidade cardiovascular variam directamente com o nível de C e LDL-C total e inversamente com o nível de HDL-C.

Administração de Ezetimibe com uma estatina é eficaz na redução do risco de eventos cardiovasculares em doentes com doença coronária e historial de eventos ACS.

Eficácia e segurança clínicas clínicas

Em estudos clínicos controlados, ezetimibe, como monoterapia ou co-administrada com uma estatina reduz significativamente o colesterol total (C total), o colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (Apo B), e os triglicéridos (TG) e o aumento do colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C) em doentes com hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primária

Num estudo de 8 semanas duplo-cego, controlado por placebo, 769 doentes com hipercolesterolemia já a receber monoterapia com estatina e não no Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol (NCEP) objectivo LDL-C (2,6 a 4.1 mmol/l , dependendo das características da linha de base) foram aleatorizados para receber ou ezetimibe 10 mg ou placebo para além da sua terapia com estatina em curso.

Antes de pacientes tratados com estatina não na linha de base (~82%), significativamente mais pacientes aleatorizados para ezetimibe atingiram a sua meta de colesterol LDL no ponto final do estudo em comparação com pacientes aleatorizados para placebo, 72% e 19% respectivamente. As reduções correspondentes do C LDL-C foram significativamente diferentes (25% e 4% para ezetimibe versus placebo, respectivamente). Além disso, a ezetimibe, adicionada à terapia contínua com estatina, diminuiu significativamente o C total, Apo B, TG e aumentou o C HDL, em comparação com o placebo. Ezetimibe ou placebo, adicionados à terapia com estatina, reduziram a proteína C-reactiva mediana em 10% ou 0% em relação à linha de base, respectivamente.

Em dois estudos de 12 semanas, duplo-cego, controlados por placebo, em 1.719 doentes com hipercolesterolemia primária, ezetimibe 10 mg baixaram significativamente o C total (13%), o LDL-C (19%), Apo B (14%), e TG (8%), e aumentaram o HDL-C (3%) em comparação com placebo. Além disso, a ezetimibe não teve efeito nas concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D, e E, nenhum efeito no tempo de protrombina, e, tal como outros agentes lipídicos, não prejudicou a produção de hormonas esteróides adrenocorticais.

Num estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado (ENHANCE), 720 pacientes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar foram randomizados para receber ezetimibe 10 mg em combinação com simvastatina 80 mg (n = 357) ou simvastatina 80 mg (n = 363) durante 2 anos. O principal objectivo do estudo foi investigar o efeito da terapia combinada ezetimibe/simvastatina na espessura da artéria carótida intima-média (IMT) em comparação com a monoterapia com sinvastatina. O impacto deste marcador substituto na morbilidade e mortalidade cardiovascular ainda não está demonstrado.

O ponto final primário, a alteração da IMT média dos seis segmentos da carótida, não diferiu significativamente (p=0,29) entre os dois grupos de tratamento, medidos por ultra-sons do modo B. Com ezetimibe 10 mg em combinação com simvastatina 80 mg ou simvastatina 80 mg apenas, o espessamento intima-medial aumentou em 0,0111 mm e 0,0058 mm, respectivamente, ao longo dos 2 anos de duração do estudo (base de referência IMT média carotídea 0.68 mm e 0,69 mm, respectivamente).

Ezetimibe 10 mg em combinação com a sinvastatina 80 mg reduzida LDL-C, total-C, Apo B, e TG significativamente mais do que a sinvastatina 80 mg. O aumento percentual do HDL-C foi semelhante para os dois grupos de tratamento. As reacções adversas comunicadas para ezetimibe 10 mg em combinação com simvastatina 80 mg foram consistentes com o seu perfil de segurança conhecido.

População pediátrica

Num estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado, 138 pacientes (59 rapazes e 79 raparigas) de 6 a 10 anos de idade (média de 8 anos.3 anos) com hipercolesterolemia heterozigótica familiar ou não-familiar (HeFH) com níveis de LDL-C de base entre 3,74 e 9,92 mmol/l foram aleatorizados para ezetimibe 10 mg ou placebo durante 12 semanas.

Na semana 12, ezetimibe reduziu significativamente o C total (-21% vs. 0%), CLDL (- 28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%), e não-CLDL (-26% vs. 0%) em comparação com placebo. Os resultados para os dois grupos de tratamento foram semelhantes para TG e HDL-C (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, respectivamente).

Num estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 rapazes (Tanner fase II e superior) e 106 raparigas pós-menárquicas, dos 10 aos 17 anos de idade (idade média 14,2 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) com níveis de base de LDL-C entre 4,1 e 10.4 mmol/l foram randomizados para ezetimibe 10 mg co-administrados com simvastatina (10, 20 ou 40 mg) ou simvastatina (10, 20 ou 40 mg) sozinhos durante 6 semanas, co-administrados com ezetimibe e 40 mg de simvastatina ou 40 mg de simvastatina sozinhos durante as 27 semanas seguintes, e co-administrados com ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, ou 40 mg) durante 20 semanas seguintes.

Na Semana 6, ezetimibe co-administrado com sinvastatina (todas as doses) reduziu significativamente o C total (38% vs 26%), CDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%), e não-CDL-C (47% vs 33%) em comparação com a sinvastatina (todas as doses) sozinha. Os resultados para os dois grupos de tratamento foram semelhantes para TG e HDL-C (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, respectivamente). Na Semana 33, os resultados foram consistentes com os da Semana 6 e significativamente mais doentes que receberam ezetimibe e 40 mg de sinvastatina (62%) atingiram o objectivo ideal do NCEP AAP (< 2,8 mmol/L ) para o LDL-C em comparação com os que receberam 40 mg de sinvastatina (25%). Na semana 53, no final da extensão do rótulo aberto, os efeitos nos parâmetros lipídicos foram mantidos.

A segurança e eficácia da ezetimibe co-administrada com doses de sinvastatina acima dos 40 mg diários não foram estudadas em doentes pediátricos dos 10 aos 17 anos de idade. A segurança e eficácia de ezetimibe co-administrada com sinvastatina não foram estudadas em doentes pediátricos < 10 anos de idade. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimibe em pacientes com menos de 17 anos de idade para reduzir a morbilidade e mortalidade na idade adulta não foi estudada.

Prevenção de Eventos Cardiovasculares

A MELHOR REDUÇÃO DOS RESULTADOS: O Ensaio Internacional de Vytorin Efficacy (IMPROVE-IT) foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de controlo activo de 18.144 pacientes inscritos no prazo de 10 dias após a hospitalização para a síndrome coronária aguda (SCA; ou enfarte agudo do miocárdio ou angina instável). Os doentes tinham um LDL-C ≤125 mg/dL (≤3.2 mmol/L) na altura da apresentação com ACS, se não estivessem a fazer terapia de redução de lípidos, ou ≤100 mg/dL (≤2.6 mmol/L) se estivessem a fazer terapia de redução de lípidos. Todos os doentes foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receberem ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067) ou simvastatina 40 mg (n=9077) e seguidos durante uma mediana de 6,0 anos.

Patientes tinham uma idade média de 63,6 anos; 76% eram homens, 84% eram caucasianos, e 27% eram diabéticos. O valor médio do LDL-C na altura do evento de qualificação do estudo era de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) para os que estavam em terapia de redução de lípidos (n=6390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) para os que não estavam em terapia de redução de lípidos anterior (n=11594). Antes da hospitalização para o evento ACS de qualificação, 34% dos pacientes estavam em terapia com estatina. Com um ano, a média de LDL-C para os pacientes que continuavam em terapia era de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) para o grupo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) para o grupo de monoterapia simvastatina. Os valores lipídicos foram geralmente obtidos para pacientes que permaneceram em terapia de estudo.

O desfecho primário foi um composto constituído por morte cardiovascular, grandes eventos coronários (MCE; definido como enfarte do miocárdio não fatal, angina instável documentada que exigiu hospitalização, ou qualquer procedimento de revascularização coronária que ocorresse pelo menos 30 dias após a atribuição de tratamento aleatório) e acidente vascular cerebral não fatal. O estudo demonstrou que o tratamento com ezetimibe quando adicionado à sinvastatina forneceu um benefício incremental na redução do desfecho primário composto de morte cardiovascular, MCE, e AVC não fatal em comparação com a sinvastatina apenas (redução do risco relativo de 6,4%, p=0,016). O desfecho primário ocorreu em 2572 de 9067 pacientes (taxa Kaplan-Meier de 7 anos 32,72%) no grupo ezetimibe/simvastatina e 2742 de 9077 pacientes (taxa KM de 7 anos 34,67%) no grupo simvastatina sozinha. (Ver Figura 1 e Quadro 1.) Espera-se que este benefício incremental seja semelhante com a coadministração de outras estatinas demonstrada ser eficaz na redução do risco de eventos cardiovasculares. A mortalidade total não sofreu alterações neste grupo de alto risco (ver Quadro 1).

Houve um benefício global para todos os AVC; contudo, houve um pequeno aumento não significativo de AVC hemorrágico no grupo ezetimibe-simvastatina em comparação com a simvastatina isoladamente (ver Quadro 1). O risco de AVC hemorrágico para ezetimibe coadministrado com estatinas de maior potência em estudos de resultados a longo prazo não foi avaliado.

O efeito do tratamento de ezetimibe/simvastatina foi geralmente consistente com os resultados globais em muitos subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, história médica de diabetes mellitus, níveis lipídicos de base, terapia prévia com estatina, AVC prévio, e hipertensão.

Figura 1: Efeito de Ezetimibe/Simvastatina no Ponto Final Composto Primário de Morte Cardiovascular, Evento Coronário Principal, ou AVC não fatal

Tabela 1

Aventos Cardiovasculares Maiores por Grupo de Tratamento em Todos os Pacientes Aleatorizados em IMPROVE-IT

a 6% foram aumentados para ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% foram uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

p>Homozigotos Hipercolesterolemia Familiar (HoFH)

Um estudo duplo-cego, aleatório, de 12 semanas, inscreveu 50 doentes com diagnóstico clínico e/ou genotípico de HoFH, que estavam a receber atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) com ou sem aférese LDL concomitante. Ezetimibe coadministrado com atorvastatina (40 ou 80 mg) ou sinvastatina (40 ou 80 mg), reduziu significativamente o LDL-C em 15% em comparação com o aumento da dose de monoterapia de sinvastatina ou atorvastatina de 40 para 80 mg.

Prevenção dos Principais Eventos Vasculares na Doença Renal Crónica (DRC)

O Estudo de Protecção do Coração e Renal (SHARP) foi um estudo multi-nacional, aleatório, controlado por placebo, duplo-cego, realizado em 9438 doentes com doença renal crónica, um terço dos quais estavam em diálise na linha de base. Um total de 4650 pacientes foram atribuídos a uma combinação de dose fixa de ezetimibe 10 mg com sinvastatina 20 mg e 4620 a placebo, e seguido durante uma mediana de 4,9 anos. Os doentes com uma idade média de 62 e 63% eram do sexo masculino, 72% caucasianos, 23% diabéticos e, para os que não estavam em diálise, a taxa média estimada de filtração glomerular (eGFR) era de 26,5 ml/min/1,73 m2. Não existiam critérios de entrada de lípidos. A média de LDL-C na linha de base era de 108 mg/dL. Após um ano, incluindo os doentes que já não tomavam medicação em estudo, o LDL-C foi reduzido em 26% em relação ao placebo apenas pela sinvastatina 20 mg e em 38% pela ezetimibe 10 mg combinada com a sinvastatina 20 mg.

A comparação primária especificada no protocolo SHARP foi uma análise de intenção de tratamento de “grandes eventos vasculares” (MVE; definido como MI não fatal ou morte cardíaca, acidente vascular cerebral, ou qualquer procedimento de revascularização) apenas nos pacientes inicialmente aleatorizados para os grupos ezetimibe combinados com simvastatin (n=4193) ou placebo (n=4191). As análises secundárias incluíram o mesmo composto analisado para o coorte completo aleatorizado (na linha de base do estudo ou no ano 1) para ezetimibe combinado com sinvastatina (n=4650) ou placebo (n=4620), bem como os componentes deste composto.

A análise do parâmetro primário mostrou que ezetimibe combinado com simvastatina reduziu significativamente o risco de grandes eventos vasculares (749 pacientes com eventos no grupo placebo vs. 639 no grupo ezetimibe combinado com simvastatina) com uma redução do risco relativo de 16 % (p=0,001).

Não obstante, este desenho de estudo não permitiu uma contribuição separada da ezetimibe monocomponente para a eficácia para reduzir significativamente o risco de grandes eventos vasculares em doentes com CKD.

Os componentes individuais do MVE em todos os doentes aleatorizados são apresentados na Tabela 2. Ezetimibe combinado com a sinvastatina reduziu significativamente o risco de AVC e qualquer revascularização, com diferenças numéricas não significativas favorecendo a ezetimibe combinada com a sinvastatina para a IM não fatal e morte cardíaca.

Tabela 2

Acidentes Vasculares Maiores por Grupo de Tratamento em todos os pacientes aleatorizados em SHARPa

a Análise de intenção de tratamento em todos os pacientes SHARP aleatorizados a ezetimibe combinados com simvstatin ou placebo ou na linha de base ou no ano 1

bMAE; definido como o composto de enfarte não fatal do miocárdio, morte coronária, acidente vascular cerebral não hemorrágico, ou qualquer revascularização

A redução absoluta do colesterol LDL obtida com ezetimibe combinado com sinvastatina foi menor entre os pacientes com um LDL-C de base inferior (<2.5 mmol/l) e pacientes em diálise na linha de base do que os outros pacientes, e as correspondentes reduções de risco nestes dois grupos foram atenuadas.

Estenose Aórtica

O estudo Simvastatina e Ezetimibe para o Tratamento da Estenose Aórtica (SEAS) foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com uma duração mediana de 4.4 anos conduzido em 1873 pacientes com estenose aórtica assintomática (AS), documentado por Doppler mediu a velocidade de pico de fluxo aórtico dentro do intervalo de 2,5 a 4,0 m/s. Apenas pacientes que foram considerados não necessitarem de tratamento com estatina para efeitos de redução do risco de doença cardiovascular aterosclerótica foram inscritos. Os doentes foram randomizados 1:1 para receberem placebo ou ezetimibe administrado conjuntamente 10 mg e simvastatina 40 mg diariamente.

O desfecho primário foi o composto dos principais eventos cardiovasculares (ECM) consistindo em morte cardiovascular, cirurgia de substituição da válvula aórtica (RVA), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) como resultado da progressão do AS, enfarte do miocárdio não fatal, revascularização do miocárdio (RM), intervenção coronária percutânea (ICP), hospitalização para angina instável, e AVC não hemorrágico. Os principais parâmetros secundários foram compostos de subconjuntos das categorias de eventos de parâmetros primários.

Comparados para placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg não reduziram significativamente o risco de MCE. O resultado primário ocorreu em 333 pacientes (35,3%) no grupo ezetimibe/simvastatina e em 355 pacientes (38,2%) no grupo placebo (relação de perigo no grupo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervalo de confiança de 95%, 0,83 a 1,12; p = 0,59). A substituição da válvula aórtica foi realizada em 267 pacientes (28,3%) no grupo ezetimibe / simvastatin e em 278 pacientes (29,9%) no grupo placebo (hazard ratio, 1,00; 95% CI, 0,84 a 1,18; p = 0,97). Menos pacientes tiveram eventos cardiovasculares isquémicos no grupo ezetimibe / sinvastatina (n=148) do que no grupo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 a 0,97; p = 0.02), principalmente devido ao menor número de pacientes que foram submetidos a revascularização do miocárdio.

Câncer ocorreu mais frequentemente no grupo ezetimibe / sinvastatina (105 versus 70, p = 0,01). A relevância clínica desta observação é incerta, pois no maior ensaio SHARP o número total de pacientes com qualquer incidente de cancro (438 no grupo ezetimibe / simvastatin versus 439 placebo) não diferiu. Além disso, no ensaio IMPROVE-IT o número total de pacientes com qualquer nova malignidade (853 no grupo ezetimibe/simvastatin versus 863 no grupo simvastatin) não diferiu significativamente e, por conseguinte, o resultado do ensaio SEAS não pôde ser confirmado por SHARP ou IMPROVE-IT.