8.17.1.1.2 Fosfodiesterase 4 (PDE-4)
A família de PDE-4 é constituída por enzimas hidrolisantes cíclicas de adenosina (cAMP) que consistem em pelo menos quatro subtipos (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C, e PDE-4 D) que são principalmente expressos em células imunes. Estão envolvidos na regulação de uma variedade de processos celulares. A via de PDE representa um dos mais proeminentes mecanismos de degradação do cAMP, um importante segundo mensageiro celular. A elevada concentração intracelular do segundo mensageiro cAMP causa a sinalização anti-inflamatória e, assim, a inibição da PDE-4 resulta em níveis elevados de cAMP intracelular que fornecem as propriedades anti-inflamatórias dos inibidores de PDE-4.
PDE-4 A e PDE-4 B são os subtipos predominantes envolvidos na inflamação. O papel da PDE-4 C, com os seus níveis de expressão muito baixos, não é claro. A correlação da inibição da PDE-4 D com a emese é consistente com a sua expressão no cérebro e com estudos com ratos nocturnos que mostraram um potencial emético reduzido ou nulo. Infelizmente, a selectividade de subtipos para inibidores clínicos de PDE-4 não foi relatada por grupos independentes, deixando assim um elevado nível de incerteza quanto à validade deste alvo.
Inibidores tanto de p38α MAPK como de PDE-4 foram originalmente considerados como medicamentos promissores para o tratamento de distúrbios inflamatórios. Nos modelos animais, os inibidores de PDE-4 forneceram tanto efeitos broncodilatadores como anti-inflamatórios. No entanto, apenas alguns inibidores de PDE-4 chegaram a aprovação, sendo os exemplos mais proeminentes Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) no tratamento de um subgrupo especial de pacientes afectados pela DPOC e Apremilast (Otezla EU, US) no tratamento da artrite psoriásica e psoríase em placas.
p>Resultados promissores de estudos in vitro e modelos experimentais de artrite murina sugeriram que o Apremilast também pode ser eficaz no tratamento da AR.10
Num estudo de fase II, contudo, quando o Apremilast foi administrado em doses eficazes em doentes com psoríase e artrite psoriásica (20 mg d.i.b. e 30 mg d.i.b.) sobre um tratamento estável com metotrexato a doentes com AR, não foi alcançado nenhum efeito superior em comparação com o placebo.11
Como mencionado anteriormente, a obtenção da selectividade de subtipo dos inibidores de PDE-4 tem sido uma tarefa difícil e, portanto, a aplicação de inibidores de PDE-4 está associada a náuseas e emeses como principais efeitos secundários. Até agora, para a maioria dos inibidores de PDE-4 desenvolvidos, a janela terapêutica não tem sido suficientemente grande para alcançar um benefício clínico significativo em doses toleradas.2
Em doentes com asma e DPOC, TNFα, IL-1β, e IL-6 são encontrados em quantidades aumentadas na expectoração e lavado Bronchoalveolar (BAL). Aumentando directamente a resposta contrátil, TNFα actua directamente sobre o músculo liso das vias respiratórias humanas. Além disso, estas citocinas amplificam a inflamação, em parte através da activação de NF-κB, o que leva à expressão aumentada de um número de genes inflamatórios. No entanto, o tratamento com bloqueadores biológicos TNFα, como o IFX, produziu alívio em doentes asmáticos, enquanto que os doentes com DPOC, pelo contrário, não beneficiaram do tratamento com IFX quando administrado nas doses que são eficazes em indivíduos com AR. Uma estratégia inovadora e alternativa para o tratamento da inflamação das vias aéreas é a aplicação de pequenas moléculas com acção anti-citoquina específica que interferem na sinalização celular e assim modulam a libertação de várias citocinas.
Em modelos experimentais sobre inflamação das vias aéreas, p38α inibidores MAPK mostraram um efeito significativo enquanto que os resultados das experiências in vitro, que abordaram o efeito directo dos inibidores MAPK p38α na libertação de diferentes citocinas, foram ambíguos. No entanto, a estimulação de macrófagos a partir de tecido pulmonar e de monócitos isolados a partir de sangue periférico com LPS, p38α inibidores MAPK reduziram significativamente a expressão e libertação de TNFα.2
Devido à sua falta de eficácia na AR e ao seu potencial emetogénico respectivamente, nem p38α inibidores MAPK nem os inibidores de PDE-4 satisfizeram as elevadas expectativas como alvos terapêuticos para o tratamento de doenças inflamatórias, quando administrados como monoterapia. Contudo, a combinação da inibição da PDE-4 com as propriedades anti-inflamatórias da p38α inibição da MAPK pode ser uma abordagem bem sucedida. A conclusão de que a inibição de p38α MAPK não é uma estratégia válida em inflamação crónica como a AR baseia-se nos resultados de estudos clínicos da fase II, em que o inibidor de p38α MAPK foi administrado sozinho ou em combinação com o Metotrexato (MTX). Surpreendentemente, à excepção de muito poucos estudos in vitro, o potencial de inibição de p38α MAPK, quando combinado com um segundo modo de acção, nunca foi sistematicamente investigado.
Este artigo relata a descoberta de CBS-3595, um inibidor duplo p38α MAPK/PDE4, bem como os resultados da sua avaliação em estudos pré-clínicos e fase I para elucidar este potencial efeito anti-inflamatório sinérgico de dupla inibição destas duas enzimas.