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Embora várias inconsistências e preconceitos metodológicos (1), a hipótese da dopamina (DH) continua a ser um tópico popular na investigação da esquizofrenia. Na sua versão actual III, a DH afirma que o stress ambiental e o abuso de substâncias, em interacção com uma susceptibilidade genética, levam à desregulação da dopamina, e que o aumento da concentração de dopamina pré-sináptica striatal causa psicose (ou prontidão para a psicose) através de um processo de saliência aberrante para estímulos externos (2). Recentemente, Jauhar et al. (3) examinaram o papel putativo da capacidade de síntese da dopamina estriatal em pacientes com perturbações bipolares com episódio psicótico actual ou anterior, em comparação com pacientes com esquizofrenia do primeiro episódio de episódio e controlos saudáveis. Embora este estudo e outros semelhantes (para uma revisão, ver 2) possam mostrar uma associação entre o sistema dopaminérgico e a psicose, estas descobertas não podem fornecer provas convincentes em apoio da DH devido a várias limitações metodológicas. A seguir, delinearemos estes preconceitos utilizando Jauhar et al. (3) como um estudo de referência. Contudo, as mesmas questões aplicam-se igualmente a outras pesquisas originais altamente citadas sobre o DH (por exemplo, 4, 5).

Impacto da Medicação Antipsicótica Precedente

Jauhar et al. (3) incluíram pessoas que tomaram antipsicóticos em algum momento antes da varredura, e algumas que os estavam a tomar no momento da varredura. Apenas pouco mais de metade dos doentes com perturbações psicóticas eram ingénuos antipsicóticos (10 de 22 no grupo bipolar e 11 de 16 no grupo da esquizofrenia), e os resultados para este grupo não são apresentados separadamente. Num outro estudo influente sobre o DH realizado por Howes et al. (4), apenas 3 de 7 doentes (43%) com esquizofrenia eram ingénuos aos medicamentos antipsicóticos antes da imagiologia, e num estudo de McGowan et al. (5), todos os 16 doentes com esquizofrenia incluídos no estudo foram agudamente medicados com antipsicóticos. Isto é problemático, porque os antipsicóticos têm um impacto profundo nas vias dopaminérgicas. Ou seja, os antipsicóticos podem causar alterações cerebrais progressivas (6), e foram demonstradas alterações neurobiológicas em animais (7) e em voluntários saudáveis (8). É provável que haja efeitos de “transferência”, de tal forma que os pacientes que são descritos como “livres de drogas” mas que têm exposição anterior não podem ser assumidos como tendo um funcionamento dopaminérgico inalterado (1). Em apoio a esta noção, tem sido constantemente demonstrado que o uso de drogas psicotrópicas em geral (9) e de drogas antipsicóticas em particular (10) pode alterar persistentemente o funcionamento neurobiológico. Por conseguinte, os efeitos do tratamento antipsicótico actual ou anterior, e de outros medicamentos psicotrópicos, não podem ser facilmente ignorados. As características neurobiológicas atribuídas à psicose podem ser induzidas por fármacos. Um estudo longitudinal de Howes et al. (11) sobre a capacidade de síntese de dopamina estriatal em pessoas em risco de psicose é um dos poucos que registaram apenas participantes naïves antipsicóticos e que encontrou uma associação prospectiva entre a função da dopamina e o subsequente aparecimento de esquizofrenia. Contudo, como detalharemos a seguir, mesmo na investigação com participantes naïves antipsicóticos há várias outras limitações que questionam a validade dos resultados relatados.

Confounding by Environmental Stress and Substance Abuse

As perturbações psicóticas são significativamente influenciadas pelas adversidades ambientais, ou seja, tanto o stress agudo como o persistente, que por sua vez podem ter impacto na neurobiologia (12). Por exemplo, há provas de que os maus cuidados parentais e o stress psicológico agudo alteram a libertação de dopamina mesolímbica em voluntários saudáveis (13). O abuso de substâncias é outro factor de confusão, porque é frequente em doentes psicóticos, está relacionado com adversidades ambientais, e interfere com o sistema dopaminérgico (14). Por exemplo, os traumas infantis podem aumentar as respostas da dopamina estriatal ventral ao uso de anfetaminas (15). O leitor atento notará que citamos o mesmo trabalho como prova contra o DH a que Howes e Kapur (2) se referem como apoiando o DH. Isto porque, de acordo com a versão III do DH, o stress ambiental e o abuso de substâncias aumentam a concentração de dopamina estriatal, que se presume causar psicose. Da mesma forma, reconhecemos que o abuso de substâncias e o stress têm impacto, entre outros, nas vias dopaminérgicas, mas em contraste com Howes e Kapur (2) discordamos que os níveis de dopamina striatal causam psicose (ou prontidão para a psicose). Howes e Kapur (2) assumem que a disfunção da dopamina faz parte da via causal que conduz à psicose, mas é igualmente possível que a relação entre abuso de substâncias/stress e dopamina, bem como entre abuso de substâncias/stress e psicose, sejam processos independentes, com a primeira relação confundindo a análise de uma associação entre função dopaminérgica e psicose. As anfetaminas, por exemplo, não afectam apenas a dopamina, mas a catecolamina em geral e também as vias serotonérgicas (16), e a neurobiologia do stress envolve muito mais mecanismos do que a simples neurotransmissão dopaminérgica (17). A neuroinflamação e a sinalização endocanabinóide podem ser substratos importantes da associação entre stress social e psicose (18). Em consequência, a menos que contabilizemos os vários efeitos neurobiológicos do abuso de substâncias e do stress ambiental, não podemos saber se a concentração de dopamina striatal está directa e causalmente envolvida na psicose ou meramente uma espúria correlata.

Falha de energia e erro de amostragem

O número de participantes com distúrbios psicóticos e controlos saudáveis na investigação sobre o DH é muito pequeno. As amostras em Jauhar et al. (3), que estão entre as maiores até à data, incluíam 22 pacientes com distúrbio bipolar, 16 pacientes com esquizofrenia, e 22 controlos saudáveis. Em comparação, Howes et al. (4) incluíram 24 pacientes com sintomas pródromos, 7 pacientes com esquizofrenia, e 12 controlos saudáveis, McGowan et al. (5) inscreveram 16 pacientes com esquizofrenia e 12 controlos saudáveis, e Howes et al. (11) incluíram 29 controlos saudáveis, 9 pessoas em risco que desenvolveram psicose, e 15 pessoas em risco que não desenvolveram psicose. Estes grupos muito pequenos são um problema sério, porque a falha de energia não só produz resultados falso-negativos, mas, mais importante, também produz tamanhos de efeito inflacionados e associações falso-positivas (19). Suponha, por exemplo, que pretende determinar a diferença média de QI entre homens e mulheres de uma dada população. Sendo tudo o resto igual, o estudo 1 inscreve 10 homens e 10 mulheres, enquanto que o estudo 2 amostras 100 cada. Mesmo sem prova deve ser evidente que, devido a erro de amostragem, a diferença de sexo estimada no estudo menor 1, em comparação com o estudo 2, é menos precisa e mais provável que seja uma sobre ou subestimação da verdadeira diferença, se é que existe alguma (para mais detalhes, ver (19)). Como é pouco provável que a diferença de grupo subestimada e estatisticamente insignificante seja publicada, é o efeito sobrestimado e estatisticamente significativo que entra na literatura científica. Esta forma de relato selectivo também explica porque há demasiados estudos subestimados com resultados estatisticamente significativos na literatura psiquiátrica sobre anomalias do volume cerebral (20). Estes enviesamentos são raramente, se é que alguma vez, apreciados na investigação neurobiológica, mas minam gravemente a validade dos estudos de neuroimagem sobre o DH.

Comparadores inadequados

Existe um potencial enviesamento associado à comparação de grupos extremos, tais como controlos saudáveis a doentes internados com esquizofrenia (21, 22). Os controlos saudáveis são dificilmente comparáveis a pessoas que foram internadas no hospital com psicose aguda. É provável que haja diferenças no que diz respeito à adversidade infantil, estatuto socioeconómico, estilo de vida (isto é, dieta, exercício, abuso de substâncias) e saúde física em geral, mas a investigação sobre o DH tipicamente combina os controlos com os doentes internados apenas com base no sexo, idade, e etnia. Uma comparação mais rigorosa seria contrastar pacientes com esquizofrenia com pacientes igualmente angustiados mas não psicóticos, como por exemplo pacientes agudamente admitidos com distúrbios de pânico ou distúrbios de personalidade do grupo C. Em contraste com os controlos saudáveis, os pacientes com distúrbios mentais não-psicóticos agudamente angustiantes são provavelmente mais comparáveis em termos de história pessoal de adversidade, deficiências psicossociais, e níveis actuais de excitação e stress agudos.

Disconfirmar a evidência

Existem duas linhas de evidência que desafiam o DH. Primeiro, de acordo com uma meta-análise abrangente de ensaios randomizados, a medicação antipsicótica não impede o desenvolvimento de esquizofrenia em pessoas com risco ultra-alto de psicose (23). Se o aumento da concentração de dopamina estriatal fosse uma causa necessária, então os medicamentos antipsicóticos deveriam prevenir o primeiro aparecimento de psicose manifesta em pessoas em risco. Segundo, Howes e Kapur (2) afirmam que se fosse encontrado um agente psicofarmacológico, que não actuasse sobre o sistema dopaminérgico e que tratasse eficazmente os sintomas psicóticos, então o DH seria imediatamente rejeitado. Embora não estejamos conscientes de um fármaco que não influencie de todo a função da dopamina, o efeito da clozapina nos receptores D2 é pequeno em comparação com os efeitos de outros agentes antipsicóticos. Especificamente, a sua afinidade de ligação D2 (expressa através da constante de inibição Ki) é aproximadamente 75 vezes menor que a risperidona e 100 vezes menor que o haloperidol (24). Uma análise da correlação entre a redução dos sintomas e as propriedades de bloqueio da dopamina D2 de diferentes antipsicóticos revelou que a clozapina é um outlier (25). No entanto, a clozapina é considerada tão eficaz (26) se não mais eficaz (27) do que outros agentes antipsicóticos. Portanto, parece que o mecanismo de acção da clozapina é largamente independente dos seus efeitos no sistema da dopamina, e provavelmente deriva dos seus efeitos generalizados em outros sistemas neurotransmissores. Embora estas descobertas não desconfirmem definitivamente o DH, sugerem que a função da dopamina não é uma causa suficiente nem necessária de psicose.

Conclusões

Os testes experimentais do DH, tais como os estudos de absorção de F-dopa, são inconclusivos devido a várias limitações. São necessárias amostras maiores com participantes ingénuos anti-psicóticos, controlo adequado de possíveis confundidores e comparadores rigorosos para fornecer um teste convincente do DH. Se possível, os investigadores devem medir a concentração de dopamina estriatal antes e depois do início da psicose e controlar estatisticamente covariatos importantes, tais como a actividade de uma pessoa, dieta e uso de substâncias, que têm impacto em vários sistemas neurobiológicos para além da dopamina. O trabalho futuro deve também examinar como o stress, com os seus mecanismos cerebrais complexos e multifactoriais, pode explicar tanto a concentração de dopamina estriatal como a experiência de sintomas psicóticos. Finalmente, as limitações delineadas neste documento de parecer também se aplicam a outros alvos da acção da droga. A simples deslocação do foco para outro neurotransmissor isolado, como por exemplo a histamina, e a análise da sua acção em total desrespeito pelas interacções entre neuroquímicos, redes complexas de sinalização neurológica e loops de feedback funcional, não fará avançar suficientemente o nosso conhecimento das múltiplas vias neurobiológicas inter-relacionadas subjacentes à psicose.

Contribuições dos autores

Todos os autores listados, deram uma contribuição substancial, directa e intelectual ao trabalho, e aprovaram-no para publicação.

Conflito de interesses

JM é membro e co-presidente da Rede de Psiquiatria Crítica.

O outro autor declara que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.