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Discussão

Aminoácidos, os produtos da digestão de proteínas endógenas e exógenas, são degradados por transaminação hepática e desaminação oxidativa para produzir amónia, que é depois convertida em ureia e excretada pelos rins. Qualquer perturbação deste ciclo de excreção de azoto (fig. 2) tem o potencial de causar hiperamonemia e a síndrome clínica da encefalopatia.

P>Primeiro, o ciclo pode não ser capaz de lidar com uma carga normal de azoto (por exemplo, defeito enzimático específico ou falha das células hepáticas resultando em má função hepática); segundo, embora a função hepática seja normal, o excesso de azoto (por exemplo, de uma hemorragia gastrointestinal ou de uma separação urinária) pode saturar a capacidade excretora do fígado; ou terceiro, a carga de azoto pode contornar o fígado, entrando directamente na circulação sistémica através de um shunt porto-sistémico. A encefalopatia é mais comumente observada em doentes com cirrose hepática, onde o problema se deve a uma combinação de diminuição da capacidade devido a danos das células hepáticas e a derivação porto-sistémica do aumento da carga de azoto.12 Embora a hiperamonemia esteja presente na maioria dos doentes com encefalopatia hepática,3 nem sempre é esse o caso e a neurofisiologia subjacente continua a ser objecto de mais investigação e debate.24-6 A produção de transmissores falsos, activação de receptores centrais (γ-aminobutíricos receptores ácido-benzodiazepina por ligandos endógenos, metabolismo cerebral alterado, actividade perturbada da Na+/K+ ATPase e deficiência de zinco com deposição de manganês nos gânglios basais foram todos propostos como possíveis factores contributivos no desenvolvimento da encefalopatia em doentes cirróticos.2

Causas não hepáticas de hiperamonemia podem apresentar uma síndrome clínica idêntica (quadro 1). Embora rara, a causa subjacente pode ser reversível, e potencialmente curável, ou a terapia específica para além das medidas gerais para reduzir a hiperamonémia pode ser indicada – pelo que o reconhecimento imediato pode salvar vidas.

O primeiro caso teve uma anomalia vascular muito invulgar que se comportou de forma diferente da trombose venosa portal clássica, tanto radiológica como clinicamente. Não foi observado qualquer fluxo através da veia porta na angiografia mesentérica, passando o contraste através de uma veia mesentérica inferior muito alargada para formar um grande shunt mesorrectal inferior com as veias rectas e a circulação sistémica – portanto, apesar da função hepática normal, a significativa carga proteica absorvida no fornecimento de sangue mesentérico após hemorragia gastrointestinal, foi desviada directamente para a circulação sistémica, através da veia cava inferior, resultando em hiperammonaemia. É uma questão para especulação quanto à causa desta anomalia vascular. A causa mais comum de uma veia porta ausente é a trombose da veia porta ao nascimento, secundária à infecção.7 Normalmente, se a recanálise não tiver ocorrido, isto resulta na formação de vasos colaterais na região da veia porta que não estavam presentes neste caso. A ausência congénita da veia porta8 ou pancreatite congénita pode também ser responsável por alguns dos resultados radiológicos. A formação de uma veia mesentérica inferior tão grande pode favorecer uma malformação vascular primária, embora a presença de outras anomalias congénitas pudesse ser esperada se fosse este o caso.8 Esta situação é distinta das manobras extra-hepáticas que ocorrem, geralmente através de múltiplos vasos colaterais, em doenças hepáticas crónicas associadas à hipertensão portal, ou de manobras iatrogénicas portos-sistémicas, embora a hiperammonaemia resulte do mesmo mecanismo de bypass hepático.

Hiperammonaemia que surge como uma complicação metabólica da cirurgia para criar uma separação urinária é bem reconhecida.9-11 O segmento mais longo do intestino exposto à urina pode explicar porque é que isto surge mais frequentemente após a ureterosigmoidostomia do que os condutos ileais.12 A amónia forma-se no lúmen cólico, através da degradação bacteriana das grandes quantidades de componentes nitrogenados excretados na urina. A produção é aumentada pela presença de bacilos Gram negativos que produzem ureia.1314 Como a separação retém a sua drenagem venosa, o amoníaco atravessa a parede do cólon e é absorvido pela circulação portal. Na maioria dos doentes, com função hepática normal, o excesso de amoníaco é excretado pelo metabolismo hepático – através do ciclo da ureia (fig. 3). No entanto, a hiperamonemia suficiente para resultar em encefalopatia pode ainda ocorrer mesmo no quadro de um doente com função hepática normal.15 Aumento da produção de amoníaco, suficiente para vias excretoras hepáticas sobre-saturadas – por exemplo, após a acção de bactérias que dividem a ureia ou atraso no trânsito do cólon; difusão directa de amoníaco na veia cava inferior que contorna o fígado (através das veias hemorroidárias após separação urinária ou veias ilíacas internas no caso de uma bexiga neurogénica); e diminuição da actividade metabólica em fêmeas assintomáticas heterozigotas por deficiência de transcarbamilase de ornitina16 foram todos propostos como possíveis mecanismos para explicar esta observação em doentes que foram submetidos a procedimentos de separação.

Erros congénitos do metabolismo realçam o importante papel do ciclo da ureia (fig. 3) na excreção do amoníaco.4 Devido à interrupção da síntese da ureia ocorre hiperamonemia, juntamente com uma acumulação de outros intermediários metabólicos, dependendo do ponto em que a via bioquímica é bloqueada. A deficiência de transcarbamilase de ornitina é a mais comum destas doenças hereditárias e distingue-se pelo elevado nível de ácido orótico urinário, ocorrendo como consequência da separação do fosfato de carbamoyl através da via sintética da pirimidina citosólica.4 A maioria dos homens afectados presentes no período neonatal e a morte não é incomum antes da idade de 1 ano. No entanto, há vários relatos de deficiência de transcarbamilase de ornitina que se apresentam em crianças mais velhas ou adultos, incluindo pacientes homozigotos masculinos e heterozigotos femininos.17-20 Neste último grupo, as actividades da enzima transcarbamilase de ornitina podem variar muito e os sintomas ocorrem frequentemente durante períodos de stress fisiológico – por exemplo, parto, pós-parto, ou durante doenças infecciosas. Os doentes mais idosos têm uma maior probabilidade de morrer na apresentação, frequentemente devido a atrasos no diagnóstico.21 Na maioria dos casos, a hiperammonaemia apresenta-se sem evidência de disfunção hepática substancial.41820

As características clínicas da hiperammonaemia são muito variáveis e frequentemente episódicas. Alterações de personalidade subtis, confusão, irritabilidade, ataxia, ou distúrbios visuais podem ser sinais precoces. Vómitos, letargia, e hiperventilação são características alternativas de apresentação. O reconhecimento precoce é muitas vezes difícil e devido a estes casos presentes a uma vasta gama de especialidades e podem ficar por diagnosticar. A hiperamonemia não tratada pode levar ao aumento da pressão intracraniana, convulsões, coma, e eventualmente à morte. Deve ser dada especial atenção ao facto de ter havido episódios anteriores ou um historial familiar de sintomas semelhantes. O reconhecimento na história de factores que podem predispor à hiperamonemia (quadro 1) pode também ajudar ao diagnóstico precoce.

As investigações de rotina são frequentemente inúteis e a medição dos níveis de amónia no sangue é a chave para o diagnóstico precoce. Embora valores superiores a 150 μmol/l sejam geralmente observados em doentes encefalopatas, os níveis de sangue nem sempre estão correlacionados com o grau clínico da encefalopatia. A interpretação do resultado deve portanto ter em conta o estado clínico do paciente, bem como os resultados de outras investigações, incluindo um rastreio metabólico completo em caso de suspeita de um erro de metabolismo herdado. As amostras venosas não hemolisadas e heparinizadas processadas rapidamente no laboratório dão resultados óptimos, evitando imprecisões devido ao armazenamento das amostras. Na maioria dos laboratórios bioquímicos estão disponíveis medições fiáveis utilizando um sistema específico de eléctrodos selectivos iónicos ou um método enzimático automatizado.22 Os níveis de amoníaco sanguíneo podem ser usados subsequentemente para monitorizar a resposta ao tratamento uma vez estabelecido um diagnóstico de hiperamonemia, com uma melhoria clínica geralmente paralela a níveis decrescentes. A investigação da função hepática subjacente ou da perturbação ácido-base associada, por exemplo, a hipercalorose em doentes com separações urinárias, é útil. As características da electroencefalografia podem sugerir uma encefalite difusa ou mostrar evidência de actividade epileptiforme. A tomografia computorizada ou a ressonância magnética cerebral podem revelar edema cerebral, embora este não seja um achado constante.911 O inchaço dos astrocitos, com altas concentrações de glutamina astrocitária, demonstrável na hiperamonemia experimental, pode actuar omoticamente para produzir edema cerebral. As concentrações elevadas de glutamina no LCR também foram registadas.4

Estabelecer a causa subjacente é vital para prevenir novos episódios e planear procedimentos definitivos para inverter os factores causais. Tal intervenção é potencialmente curativa. Durante o trabalho de diagnóstico, são utilizadas medidas gerais para reduzir a hiperamonemia, como na gestão da encefalopatia hepática. A restrição a curto prazo de proteínas alimentares, ou a substituição de fontes de proteínas vegetais por animais e a utilização de dissacáridos não absorvíveis, por exemplo, lactulose e lactilol (actuando pela sua acção catártica osmótica) reduzem a carga alimentar e endógena de azoto da luz intestinal.2 A quebra de proteínas endógenas pode ser ainda mais suprimida por uma ingestão elevada de hidratos de carbono por via oral ou pela utilização de dextrose intravenosa de 10% a 20% com insulina, se necessário, para controlar as concentrações de glucose no sangue. O tratamento antibiótico, por exemplo, neomicina ou metronidazol, pode ser particularmente eficaz quando se suspeita de infecção com bactérias que dividem a ureia. Cuidados de apoio adequados, incluindo ventilação em caso de desenvolvimento de coma, são essenciais para proporcionar tempo para esclarecer a patofisiologia subjacente. Para pacientes com deficiência de transcarbamilase de ornitina, o benzoato de sódio pode ser benéfico. Dado por via oral ou intravenosa, é excretado à medida que a sua glicina conjugada, ácido hippúrico, aumenta a excreção de azoto. O fenilacetato de sódio também pode ser eficaz.4 Em casos resistentes ao tratamento, a hemodiálise tem sido bem sucedida.21 Deve ter-se cuidado no doente hiperamonémico com convulsões secundárias à pressão intracraniana elevada, pois certos medicamentos anti-epilépticos, por exemplo, o valproato de sódio, podem agravar a hiperamonemia e são melhor evitados.23

A identificação de uma causa genética subjacente tem implicações importantes. Quando foi identificado um caso de deficiência de transcarbamilase de ornitina, o rastreio permite a detecção dos machos afectados e das fêmeas portadoras dentro do pedigree familiar. O alopurinol causa maior excreção urinária de ácido orótico e orotidina nas fêmeas portadoras do que o normal e constitui a base de um teste bioquímico mais barato e aceitável de heterozigosidade; contudo, pode não conseguir identificar alguns portadores. Podem também ser utilizados ensaios enzimáticos realizados em amostras de biopsia hepática, análise de ligação ou pesquisa de mutações específicas no gene da transcarbamilase da ornitina no cromossoma X.4 Uma vez reconhecidas, as formas de início tardio das doenças do ciclo da ureia têm um melhor prognóstico – em grande parte devido ao início de medidas preventivas e ao reconhecimento precoce de exacerbações. O tratamento de manutenção entre episódios encefalopáticos envolve a restrição de proteínas alimentares, e raramente a necessidade de benzoato de sódio.