Este capítulo abrange os antidepressivos que se enquadram na classe dos inibidores de recaptação de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE). Ou seja, ligam-se aos transportadores de 5-HT e NE com diferentes níveis de potência e rácios de afinidade de ligação. Ao contrário dos inibidores selectivos de recaptação da serotonina (5-HT), a maioria destes antidepressivos têm uma curva de resposta ascendente em vez de uma curva de resposta plana. O capítulo fornece uma breve revisão da química, farmacologia, metabolismo, segurança e efeitos adversos, uso clínico, e indicações terapêuticas de cada antidepressivo. Venlafaxina, uma feniletilamina, é um inibidor relativamente fraco de absorção de 5-HT e NE mais fraco com uma diferença de 30 vezes na ligação dos dois transportadores. Portanto, a droga tem uma clara progressão de dose, com doses baixas predominantemente ligando-se ao transportador de 5-HT e mais ligando-se ao transportador de NE à medida que a dose sobe. A venlafaxina é metabolizada ao metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV; desvenlafaxina) por CYP2D6, e por isso está sujeita a variações significativas interindividuais nos níveis sanguíneos e resposta dependente de variações no metabolismo do CYP2D6. A meia-vida da venlafaxina é curta a cerca de 5 h, sendo o metabolito ODV de 12 h. Tanto o composto parental como o metabolito têm baixa ligação proteica e nenhum deles inibe as enzimas de CYP. Portanto, tanto a venlafaxina como a desvenlafaxina são opções potenciais se as interacções droga-droga forem uma preocupação, embora a venlafaxina possa estar sujeita a interacções droga-droga com inibidores de CYP2D6. Em doses baixas, o perfil de efeitos adversos é semelhante a um SSRI com náuseas, diarreia, fadiga ou sonolência, e efeitos secundários sexuais, enquanto que a venlafaxina em doses mais elevadas pode produzir ligeiros aumentos na pressão arterial, diaforese, taquicardia, tremores, e ansiedade. Uma desvantagem da venlafaxina em relação aos SSRIs é o potencial de elevação da tensão arterial dependente da dose, muito provavelmente devido à inibição da recaptação NE causada por doses mais elevadas; contudo, este efeito adverso é raramente observado em doses inferiores a 225 mg por dia. A venlafaxina também tem uma série de vantagens potenciais sobre os SSRIs, incluindo uma curva ascendente de resposta dose-antidepressivo, com uma eficácia global possivelmente maior em doses mais elevadas. A Venlafaxina é aprovada para MDD, bem como distúrbios generalizados de ansiedade, distúrbios de ansiedade social, e distúrbios de pânico. A desvenlafaxina é o metabolito primário da venlafaxina, e é também um inibidor de absorção de 5-HT e NE relativamente baixa potência. Tal como a venlafaxina, tem um perfil favorável de interacção droga-droga. Está sujeita ao metabolismo do CYP3A4, e é portanto vulnerável à inibição ou indução enzimática. No entanto, a via metabólica primária é a conjugação directa. É aprovado na gama de dose estreita de 50-100 mg por dia. A duloxetina é um inibidor de recaptação 5-HT e NE mais potente com um perfil mais equilibrado de ligação a cerca de 10:1 para ligação do transportador 5HT e NE. É também um inibidor moderado de CYP2D6, pelo que serão necessárias modestas reduções de dose e uma monitorização cuidadosa ao prescrever duloxetina em combinação com medicamentos que são preferencialmente metabolizados por CYP2D6. Os efeitos secundários mais comuns identificados nos ensaios clínicos são náuseas, boca seca, tonturas, obstipação, insónia, astenia e hipertensão, consistentes com os seus mecanismos de acção. Os ensaios clínicos realizados até à data têm demonstrado taxas de resposta e remissão em doentes com depressão grave que são comparáveis a outros antidepressivos comercializados e revistos neste livro. Além da aprovação para MDD, a duloxetina é aprovada para dor neuropática periférica diabética, fibromialgia, e dor músculo-esquelética. O Milnacipran é comercializado como antidepressivo em alguns países, mas não nos EUA. É aprovado nos EUA e em alguns outros países como tratamento para a fibromialgia. Tem poucas interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outros medicamentos. O Milnacipran tem uma meia-vida de cerca de 10 h e, portanto, precisa de ser administrado duas vezes por dia. É metabolizado pelo CYP3A4, mas o principal caminho para a sua eliminação é a conjugação directa e a eliminação renal. Tal como com outros medicamentos desta classe, a disúria é um efeito adverso comum, problemático e dose-dependente (ocorrendo em até 7% dos doentes). Tem sido relatado que milnacipran de alta dose causa pressão arterial e elevações de pulso. O levomilnacipran é o enantiómero levorotário do milnacipran, e é farmacologicamente muito semelhante ao composto racémico, embora os efeitos secundários possam ser mais suaves dentro da gama de dosagem aprovada. Tal como com outros inibidores de absorção de NE, pode aumentar a pressão arterial e o pulso, embora pareça fazê-lo menos do que alguns outros medicamentos. Todos os medicamentos da classe podem causar síndrome da serotonina quando combinados com MAOIs.