Estrutura e genomaEdit
Vírus Lassa são vírus RNA, de cadeia única, bisegmentados e ambíguos. O seu genoma está contido em dois segmentos de RNA que codificam duas proteínas cada, uma em cada sentido, para um total de quatro proteínas virais. O segmento grande codifica uma pequena proteína de dedo de zinco (Z) que regula a transcrição e replicação, e a polimerase de RNA (L). O segmento pequeno codifica a nucleoproteína (NP) e o precursor da glicoproteína de superfície (GP, também conhecido como o pico viral), que é clivado protelosamente nas glicoproteínas de envelope GP1 e GP2 que se ligam ao receptor alfa-distroglicano e mediam a entrada da célula hospedeira.
Febre de Lassa causa febre hemorrágica frequentemente mostrada por imunossupressão. O Lassa mammarenavirus replica-se muito rapidamente, e demonstra controlo temporal na replicação. A primeira etapa de replicação é a transcrição de cópias de mRNA do genoma negativo ou menos-senso. Isto assegura um fornecimento adequado de proteínas virais para as etapas subsequentes de replicação, uma vez que as proteínas NP e L são traduzidas a partir do mRNA. O genoma de sentido positivo ou positivo, faz então cópias do RNA viral complementar (vcRNA) de si mesmo. As cópias de RNA são um modelo para produzir descendência de sentido negativo, mas o mRNA também é sintetizado a partir dele. O mRNA sintetizado a partir do vcRNA é traduzido para fazer as proteínas GP e Z. Este controlo temporal permite que as proteínas do pico sejam produzidas por último, e portanto, retardar o reconhecimento pelo sistema imunitário hospedeiro.
Estudos de nucleótidos do genoma mostraram que Lassa tem quatro linhagens: três encontradas na Nigéria e a quarta na Guiné, Libéria, e Serra Leoa. As linhagens nigerianas parecem ter sido ancestrais das outras, mas é necessário trabalho adicional para confirmar isto.
ReceptoresEdit
Lassa mammarenavirus ganha entrada na célula hospedeira por meio do receptor de superfície celular o alfa-distroglicano (alfa-DG), um receptor versátil para proteínas da matriz extracelular. Partilha este receptor com o vírus da coriomeningite linfocítica do arenavírus prototípico do Velho Mundo. O reconhecimento do receptor depende de uma modificação específica do açúcar do alfa-distroglicano por um grupo de glicosiltransferases conhecidas como as proteínas LARGE. As variantes específicas dos genes que codificam estas proteínas parecem estar sob selecção positiva na África Ocidental, onde a Lassa é endémica. O alfa-distroglicano é também utilizado como receptor por vírus dos arenavírus do clade C do Novo Mundo (Oliveros e vírus latinos). Em contraste, os arenavírus do Novo Mundo dos clades A e B, que incluem os importantes vírus Machupo, Guanarito, Junin e Sabia, além do vírus Amapari não patogénico, utilizam o receptor de transferrina 1. É necessário um pequeno aminoácido alifático na posição 260 da glicoproteína GP1 aminoácido para a ligação de alta afinidade ao alfa-DG. Além disso, a posição 259 do aminoácido GP1 também parece ser importante, uma vez que todos os arenavírus de ligação alfa-DG de alta afinidade possuem um aminoácido aromático volumoso (tirosina ou fenilalanina) nesta posição.
Vírus não semelhantes à maioria dos vírus envolvidos que utilizam fossos revestidos de clathrina para entrada celular e ligam-se aos seus receptores de uma forma dependente do pH, Lassa e vírus da coriomeningite linfocítica utilizam, em vez disso, uma via endocitótica independente da clathrina, caveolina, dinamina e actina. Uma vez dentro da célula, os vírus são rapidamente entregues aos endossomas através do tráfico vesicular, embora um que seja largamente independente dos pequenos GTPases Rab5 e Rab7. Em contacto com o endossoma, a fusão da membrana dependente do pH ocorre mediada pela glicoproteína envolvente, que no pH mais baixo do endossoma liga a proteína lisossómica LAMP1 que resulta na fusão da membrana e fuga do endossoma.
Life cycleEdit
O ciclo de vida do vírus Lassa mammarenavírus é semelhante ao dos arenavírus do Velho Mundo. O Lassa mammarenavírus entra na célula através da endocitose mediada pelo receptor. A via endocitótica utilizada ainda não é conhecida, mas pelo menos a entrada celular é sensível ao esgotamento do colesterol. Foi noticiado que a internalização do vírus é limitada quando o colesterol se esgota. O receptor utilizado para a entrada celular é o alfa-distroglicano, um receptor de superfície celular altamente conservado e ubíquamente expresso para proteínas de matriz extracelular. O diestroglicano, que mais tarde é clivado em alfa-distroglicano e beta-distroglicano é originalmente expresso na maioria das células para tecidos maduros, e fornece ligação molecular entre o ECM e o citoesqueleto à base de actina. Após o vírus entrar na célula por endocitose mediada por alfa-distroglicano, o ambiente de baixo pH desencadeia a fusão da membrana dependente do pH e liberta o complexo RNP (ribonucleoproteína viral) no citoplasma. O RNA viral é desempacotado, e a replicação e transcrição iniciam-se no citoplasma. À medida que a replicação começa, os genomas do RNA S e L sintetizam os RNAs antigenómicos S e L, e a partir dos RNAs antigenómicos, os genomas S e L RNA são sintetizados. Tanto os RNAs genómicos como antigenómicos são necessários para a transcrição e tradução. O RNA S codifica as proteínas GP e NP (proteína nucleocápside viral), enquanto o RNA L codifica as proteínas Z e L. A proteína L representa muito provavelmente a RNA viral dependente da polimerase do RNA. Quando a célula é infectada pelo vírus, a L polimerase é associada ao RNP viral e inicia a transcrição do RNA genómico. As regiões promotoras virais de 5′ e 3′ terminais 19 nt de ambos os segmentos de RNA são necessárias para o reconhecimento e a ligação da polimerase viral. A transcrição primária primeiro transcreve mRNAs dos RNAs genómicos S e L, que codificam NP e L proteínas, respectivamente. A transcrição termina na estrutura do ciclo estaminal (SL) dentro da região intergenómica. Os arenavírus utilizam uma estratégia de captura de tampa para obter as estruturas de tampa dos mRNAs celulares, e é mediada pela actividade de endonuclease da polimerase L e a actividade de ligação da tampa de NP. O RNA antigenómico transcreve os genes virais GPC e Z, codificados em orientação genómica, dos segmentos S e L, respectivamente. O ARN antigenómico também serve de modelo para a replicação. Após a tradução do GPC, é modificado pós-tradução no retículo endoplásmico. O GPC é clivado em GP1 e GP2 na fase posterior da via de secretariado. Foi relatado que a protease celular SKI-1/S1P é responsável por esta clivagem. As glicoproteínas clivadas são incorporadas no envelope do virião quando os botões do vírus e se libertam da membrana celular.