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Análogos nucleósidos constituem uma classe de fármacos com grande actividade contra as malignidades linfóides indolentes, incluindo a CLL. Os agentes desta classe incluem fludarabina, cladribina, e pentostatina. A fludarabina é o mais estudado destes análogos de nucleósidos e é actualmente a terapia de primeira linha mais utilizada em CLL.

De notar que muitos ensaios clínicos em CLL representam uma população mais jovem, que pode tolerar regimes de quimioterapia agressivos para mostrar resultados impressionantes.

Vários regimes de combinação têm mostrado taxas de resposta melhoradas em vários ensaios aleatórios, mas também não têm mostrado qualquer vantagem de sobrevivência. Os regimes de combinação comuns incluem o seguinte:

• Fludarabina, ciclofosfamida, e rituximab (FCR)
• Pentostatina, ciclofosfamida, e rituximab (PCR)
• Fludarabina, ciclofosfamida, e mitoxantrona (FCM)
• Ciclofosfamida, vincristina, e prednisona (CVP)
• Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, e prednisona (CHOP)

Um estudo de Robak et al mostrou que a cladribina ou fludarabina, em combinação com a ciclofosfamida, são igualmente eficazes em CLL progressiva previamente não tratada. Os autores concluíram que cladribina ou fludarabina e ciclofosfamida são regimes seguros de primeira linha para CLL progressiva; contudo, ambas as combinações têm uma actividade insatisfatória em doentes com eliminação de 17p13 (gene TP53).

Uma combinação bendamustina/rituximab teve algum interesse renovado. Num estudo alemão fase II de 72 pacientes pré-tratados, a taxa de resposta global foi de 59%, e a sobrevivência sem progressão (PFS) foi de quase 15 meses.

O foco actual na CLL é em terapias direccionadas em várias combinações. Estas já foram comprovadamente superiores à quimioimunoterapia. Actualmente, a quimioimunoterapia é reservada a pacientes em forma jovem com características favoráveis de CLL, que representam menos de 10% de todos os casos de CLL. No entanto, dado o risco de malignidades secundárias (por exemplo, síndromes mielodisplásicas, leucemia mielóide aguda), mesmo esses pacientes podem preferir uma terapia orientada.

Bendamustina

Um ensaio fase III comparando bendamustina com clorambucil em pacientes ingénuos que não foram considerados candidatos a regimes mais agressivos, como o FCR, não mostrou qualquer melhoria na sobrevivência global, mas a resposta completa foi maior com bendamustina do que com clorambucil (21% vs 10%) e o PFS foi mais longo (21 meses vs 9 meses). O uso de bendamustina não comprometeu a qualidade de vida.

Alemtuzumab

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal dirigido ao CD52 que é aprovado para uso em CLL como agente de primeira linha e para salvamento em doentes com doença fludarabino-refractária. Alemtuzumab demonstrou ser eficaz no tratamento da CLL com mutações p53 . Isto contrasta com o rituximab, que não é eficaz no tratamento de CLL com mutações p53. Embora muito eficaz na limpeza da medula óssea da doença, o alemtuzumabe mostrou apenas uma actividade limitada na limpeza da linfadenopatia volumosa.

Alemtuzumab parece ter um papel na terapia de consolidação para a eliminação da doença residual mínima. Num estudo, 38% dos pacientes tratados com consolidação de alemtuzumab após a quimioterapia de indução tiveram remissão molecular da doença. De notar que três pacientes neste estudo desenvolveram linfoma de grandes células B positivo do vírus Epstein-Barr; dois destes linfomas resolveram-se espontaneamente e o terceiro respondeu ao cidofovir e imunoglobulina.

Dois estudos de fase II avaliaram o tratamento agressivo com CFAR (FCR e alemtuzumab) para CLL de alto risco como tratamento de linha de frente e de salvamento. Embora a mediana PFS fosse de 38 meses e a mediana de sobrevivência global não tenha sido alcançada no estudo da linha de frente, a terapia pode ser de interesse como regime para alcançar uma resposta completa na população CLL de supressão de 17p antes do transplante alogénico de células estaminais em pacientes seleccionados com excelente desempenho.

Em pacientes pré-tratados, quando usados como tratamento de recuperação e comparados com a FCR, a adição de alemtuzumab à FCR não mostrou qualquer melhoria na PFS ou na sobrevivência global. As infecções graves desenvolveram-se em 74% dos pacientes em algum momento durante ou após o tratamento. O Grupo Alemão de Estudos CLL fechou prematuramente um ensaio de fase III envolvendo a consolidação de alemtuzumab devido a infecções graves no braço do alemtuzumab; contudo, isto não foi visto noutros estudos até à data.

Profilaxia antiviral e antibióticos profilácticos para Pneumocystis jiroveci são recomendados para pacientes que recebem alemtuzumab durante e durante 2-4 meses após o tratamento, ou até a sua contagem de CD4 exceder 250 ×109 células. A reacção em cadeia da polimerase (PCR) do citomegalovírus (CMV) também é recomendada para monitorizar a reactivação do CMV. Se o CMV for detectado, o alemtuzumab deve ser descontinuado, e o tratamento apropriado deve ser iniciado até que o CMV se torne indetectável.

A revisão da Base de Dados Cochrane 2012, incluindo cinco ensaios controlados aleatorizados (845 doentes) não conseguiram mostrar melhoria na sobrevivência ou PFS quando o alemtuzumab foi comparado com o rituximab (2 ensaios). O PFS (mas não a sobrevivência global) foi melhorado quando o alemtuzumab foi comparado com o clorambucil, ao preço de um aumento das infecções por CMV no braço do alemtuzumab (1 ensaio). Em dois outros ensaios revistos, o alemtuzumab foi superior a nenhuma terapia para sobrevivência global num ensaio, mas um dos dois ensaios teve de ser encerrado prematuramente devido a infecções graves no grupo alemtuzumab. Assim, continuamos a recomendar o alemtuzumab apenas para os pacientes com mutação p53 (p17) e aqueles em que um regime baseado em fludarabina falhou, e não como um agente de primeira linha devido à sua toxicidade.

Anticorpos monoclonais

Os seguintes anticorpos monoclonais são aprovados para utilização em CLL:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Outros anticorpos monoclonais em desenvolvimento que estão a ser estudados na CLL incluem hLL1, epratuzumab, e lumiliximab. Apesar de resultados promissores num ensaio de fase I/II, um ensaio de fase III comparando o FCR com e sem o lumiliximab em doentes com LTC recaída foi interrompido precocemente quando uma análise provisória não demonstrou eficácia suficiente da combinação do lumiliximab com o FCR.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), um anticorpo monoclonal anti-CD20, foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2010 para CLL que é refractário a fludarabina e alemtuzumab. O Ofatumumab é também aprovado para utilização em combinação com clorambucil para pacientes não tratados com CLL em que a terapia à base de fludarabina é inadequada.

Aprovação foi baseada nos resultados de um estudo multicêntrico, aleatório e aberto de 447 pacientes que não eram elegíveis para terapia baseada em fludarabina. O PFS médio foi de 22,4 meses com tratamento combinado deatumumab e clorambucil vs. 13,1 meses com monoterapia com clorambucil (P< 0,001). Em Janeiro de 2016, a indicação do ofatumumab foi alargada para incluir o tratamento alargado como agente único para pacientes que estão em resposta completa ou parcial após pelo menos duas linhas de terapia para CLL recorrente ou progressiva.

Em Agosto de 2016, a indicação de ofatumumab foi expandida para incluir o uso em combinação com fludarabina e ciclofosfamida na CLL recidivante. A aprovação foi baseada no ensaio internacional COMPLEMENT 2 (N = 365) em doentes com CLL recidivante. PFS com ofatumumab mais fludarabina e ciclofosfamida (OFC) foi de 28,9 meses em comparação com 18,8 meses apenas com fludarabina e ciclofosfamida (FC) (P=0,0032). A adição de ofatumumab foi também relatada como sendo tolerada. A sobrevivência global mediana foi de 56,4 meses no braço OFC contra 45,8 meses no braço FC (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) é outro anticorpo monoclonal citolítico dirigido por CD20. Foi aprovado pela FDA em 2013 para CLL previamente não tratado, em combinação com clorambucil. O Obinutuzumab é o primeiro medicamento com uma designação terapêutica inovadora a receber a aprovação da FDA. Esta designação significa que o obinutuzumabe tem o potencial de oferecer uma melhoria substancial em relação às terapias disponíveis para doentes com doenças graves ou potencialmente fatais.

Aprovação de obinutuzumabe foi baseada num ensaio de fase III pivotal em 356 pacientes (idade média, 73 anos) com CLL previamente sem tratamento, em que a PFS mediana foi significativamente melhor em pacientes que receberam obinutuzumabe em combinação com clorambucil do que naqueles tratados apenas com clorambucil (23 vs 11,1 mo; P< 0,0001). Esses resultados puseram efectivamente fim ao uso do clorambucil como monoterapia.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) foi aprovado em 2018 para linfoma CLL ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) recaído ou refractário em doentes que tinham recebido pelo menos 2 terapias prévias. A aprovação foi baseada em parte no ensaio clínico fase III DUO (n=319), no qual o duvelisib reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 48% em comparação com o ofatumumab, e mais pacientes responderam ao duvelisib do que ao ofatumumab (73,8% vs 45,3%; P < 0,0001 tanto para o CLL como para o SLL). A mediana PFS foi mais longa entre os tratados com duvelisib (13,3 vs 9,9 meses; p < 0,0001), inclusive em pacientes com a mutação del(17p) (12,7 vs 9,0 meses; P = 0,0011). A sobrevivência global (OS) foi semelhante entre as 2 coortes de tratamento (P = 0,48).

Terapia de combinação com anticorpos monoclonais

Triais investigaram a combinação de anticorpos monoclonais com agentes quimioterápicos. O Rituximab como agente único produziu apenas respostas parciais de curta duração, mas tem sido usado extensivamente em combinação com medicamentos quimioterápicos (por exemplo, fludarabina). Os doentes com trissomia 12q podem expressar níveis mais elevados de CD20, tornando assim as células tumorais mais vulneráveis à biologia contra o CD20.

Fludarabina demonstrou que desregulamenta CD55 e CD59; estas são proteínas envolvidas na resistência complementar, e a sua perda aumenta a acção do rituximab. Foi demonstrado que o fludarabine combinado com rituximab tem taxas de remissão clínica mais elevadas do que o fludarabine sozinho em ensaios clínicos. Um estudo prospectivo de um único braço de pacientes tratados inicialmente com fludarabina e rituximab relatou que a sobrevida global mediana foi de 85 meses. Após 5 anos, 71% dos pacientes estavam vivos e 27% permaneciam livres de doenças.

A combinação de fludarabina e ciclofosfamida com rituximab (FCR) mostrou produzir melhores taxas de resposta clínica do que as observadas com fludarabina ou fludarabina e ciclofosfamida (FC) em terapia de salvamento para pacientes com CLL previamente tratados. Um estudo realizado por Robak et al em 552 pacientes com CLL previamente tratada revelou que após um seguimento mediano de 25 meses, a PFS mediana era de 30,6 meses com FCR versus 20,6 meses com FC. Além disso, os pacientes que receberam FCR demonstraram uma sobrevida significativamente melhor sem eventos, taxa de resposta, taxa de resposta completa, duração da resposta, e tempo para um novo tratamento CLL ou morte.

Um estudo em doentes ingénuos com DC20-positivo CLL concluiu que 3 anos após a aleatorização, a PFS era de 65% com FCR versus 45% com FC. A sobrevivência global foi de 87% versus 83%, respectivamente. Os graus 3 e 4 de neutropenia e leucocitopenia foram mais comuns com a FC, mas outros efeitos secundários, incluindo infecções graves, não foram aumentados.

Um estudo fase III em doentes com CLL previamente tratados descobriu que fludarabina mais alemtuzumab (n=168) resultou em PFS mais longas do que apenas fludarabina (n=167; mediana 23,7 meses versus 16,5 meses, P=0-0003). A sobrevivência global foi também superior com a combinação. A combinação de ciclofosfamida, fludarabina, alemtuzumab, e rituximab (CFAR) está actualmente em estudo em ensaios clínicos.

No entanto, a combinação de obinutuzumab/chlorambucil foi considerada superior a rituximab/chlorambucil num estudo de 781 doentes com CLL ingénuos. O PFS médio foi de 27 meses no grupo obinutuzumab/chlorambucil, comparado com 15 meses no grupo rituximab/chlorambucil; a taxa de resposta global foi de 78% vs 65%, respectivamente. No final do tratamento, a doença residual mínima (DRM) na medula óssea foi de 19,5% nos doentes que receberam obinutuzumabe/clorambucil, contra 2,6% nos doentes que receberam rituximab/clorambucil, e a DRM no sangue foi de 37,7% e 3,3%, respectivamente.

Ibrutinib

Em Fevereiro de 2014, a FDA aprovou o inibidor de Bruton tirosina quinase (BTK) ibrutinib para CLL em pacientes que tinham recebido pelo menos uma terapia anterior. A aprovação acelerada baseou-se num estudo clínico de 48 participantes previamente tratados. Em média, os participantes foram diagnosticados com CLL 6,7 anos antes do estudo e tinham recebido quatro terapias prévias. Todos os participantes no estudo receberam ibrutinib 420 mg/dia PO até uma toxicidade ou progressão inaceitável da doença. A taxa de resposta global foi de quase 58%. Na altura do estudo, a duração da resposta variou de 5,6 a 24,2 meses. Não foi estabelecida uma melhoria na sobrevivência ou nos sintomas relacionados com a doença.

Em 2014, a FDA aprovou uma indicação alargada de ibrutinibe para o tratamento de pacientes CLL com uma supressão no cromossoma 17, que está associada a uma resposta deficiente aos tratamentos padrão. A aprovação da indicação alargada baseou-se na análise de um subgrupo de 127 pacientes CLL com uma eliminação de 17p do estudo RESONATE, no qual os pacientes tratados com ibrutinib foram submetidos a uma redução de 75% no risco de progressão da doença ou de morte.

Em 2016, a FDA alargou ainda mais a indicação de ibrutinibe para incluir doentes inexperientes com tratamento. A aprovação foi baseada no estudo RESONATE-2 (n=269) que comparou o ibrutinibe com o clorambucil em doentes com CLL, com 65 anos de idade ou mais. Durante um seguimento mediano de 18,4 meses, o PFS foi significativamente mais longo com ibrutinibe do que com clorambucil (mediana, não alcançado vs. 18,9 mo), com um risco de progressão ou morte 84% mais baixo com ibrutinibe do que com clorambucil (P< 0,001). O Ibrutinibe prolongou significativamente a sobrevivência global (estimada em 98% vs 85%) com um risco relativo de morte 84% mais baixo no grupo do ibrutinibe do que no grupo do clorambucil (P=0,001).

No entanto, a hipertensão está a revelar-se um acontecimento adverso extremamente comum nos doentes que tomam ibrutinibe. Num estudo de 562 pacientes consecutivos tratados com ibrutinibe para malignidades das células B, Dickerson et al descobriram que a nova hipertensão se desenvolveu em 71,6% dos pacientes, e que a hipertensão existente piorou em mais 6,7% dos pacientes numa mediana de 30 meses. Dos novos casos de hipertensão, 17,7% eram de grau elevado (pressão arterial > 160/100 mmHg). Hipertensão nova ou agravada foi associada a um risco acrescido de grandes eventos cardiovasculares adversos (hazard ratio 2,17). Salem et al relataram que podem ocorrer eventos cardíacos graves e ocasionalmente fatais em doentes que tomam ibrutinibe.

Resistência ao ibrutinibe é muito invulgar. Contudo, quando ocorre, é frequentemente devido a mutações BTK no local de ligação do ibrutinibe que interferem com a ligação do ibrutinibe, ou a mutações de ganho de função em PLGC2 que provocam a activação do caminho sem interacção BTK. Em alguns casos, ambas estas mutações ocorrem em conjunto. Alguns estudos iniciais sugeriram também que a terapia inibidora de BTK pode levar à selecção e expansão clonal.

Acalabrutinibe

Em 2019 a FDA aprovou o acalbrutinibe inibidor BTK para tratamento de adultos com CLL, bem como para SLL. A aprovação foi baseada em dois ensaios controlados aleatórios em doentes com CL: ELEVATE-TN e ASCEND. No ELEVATE-TN, que incluía 535 doentes com CLL previamente não tratada, o PFS foi significativamente mais longo com acalabrutinibe como monoterapia ou em combinação com obinutuzumabe, em comparação com obinutuzumabe mais clorambucil. No ASCEND, que incluía 310 pacientes com CLL recidiva ou refratária após pelo menos uma terapia sistémica prévia, o PFS era significativamente mais longo com acalabrutinibe do que com idelalisibe ou bendamustina mais um produto rituximab.

Idelalisib

Em 2014, a FDA aprovou o inibidor oral de quinase idelalisib para o tratamento de CLL recaída, linfoma folicular de célula B não-Hodgkin recaída, e SLL recaída. O medicamento foi aprovado para a indicação CLL recidivada para utilização em combinação com rituximab. A aprovação foi baseada num estudo controlado por placebo em 220 pacientes em que pacientes tratados com idelalisib + rituximab mostraram um PFS significativamente mais longo (10,7 meses) do que aqueles que receberam placebo + rituximab (5,5 meses).

Venetoclax

Venetoclax (Venclexta) foi aprovado pela FDA em 2016 para pacientes com CLL com supressão de 17p, tal como detectado por um teste aprovado pela FDA, que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia. É um inibidor selectivo da proteína reguladora do linfoma 2 de células B (Bcl-2), uma proteína antiapoptótica.

Aprovação foi baseada num ensaio clínico multicêntrico de 106 doentes previamente tratados com CLL e eliminação 17p, no qual o venetoclax foi iniciado com um programa de aumento semanal, começando em 20 mg e aumentando até 50 mg, 100 mg, 200 mg, e finalmente 400 mg uma vez por dia. O tratamento continuou com 400 mg/dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O tempo médio de tratamento no momento da avaliação foi de 12,1 meses (intervalo: 0 a 21,5 meses). O parâmetro de eficácia primária, taxa de resposta global (ORR), era de 80%. A mediana do tempo para a primeira resposta foi de 0,8 meses (intervalo: 0,1 a 8,1 meses). A duração mediana da resposta (DOR) não tinha sido alcançada com aproximadamente 12 meses de seguimento mediano. O DOR variou de 2,9 a mais de 19 meses.

Resistência ao venetoclax pode ocorrer através da transformação de Richter em linfoma difuso de grandes células B ou recorrência de CLL. A transformação Richter tem sido associada a mutações BCL2 que impedem a ligação do venetoclax aos domínios BCL2; mutações BTG1; upregulação de clones que expressam um caiotipo convoluto; mutações nos genes da quinase dependente da ciclina; e a expressão reforçada de BCL-XL e MCL1, que são anti-apoptóticos.

Lenalidomida

Lenalidomida é uma droga imunomoduladora actualmente aprovada para uso em mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica com eliminação do cromossoma 5q. Em ensaios da fase II, a lenalidomida demonstrou eficácia na CLL que é recaída ou refratária a tratamentos anteriores que incluíam fludarabina; contudo, foram relatados melhores resultados com o uso de lenalidomida de primeira linha. A terapia combinada com lenalidomida mais rituximab ou outros agentes também tem sido estudada.

Combinações terapêuticas específicas

Em 2019, a FDA aprovou a combinação de venetoclax e obinutuzumab para utilização em doentes com CLL previamente não tratada. A combinação precisa de ser tomada por apenas 1 ano; em contraste, os regimes padrão precisam de ser continuados por mais tempo, ou mesmo indefinidamente.

Um estudo fase II da combinação de ibrutinib e venetoclax em 80 pacientes de alto risco e mais velhos com CLL previamente não tratados relatou que após 12 ciclos, 88% dos pacientes tiveram remissão completa ou remissão completa com recuperação de contagem incompleta, e 61% dos pacientes tiveram remissão com DRM indetectável. No entanto, esta combinação ainda não está aprovada para uso clínico, e deve ser limitada a ensaios clínicos.

Num ensaio aleatório, aberto, fase III em 389 pacientes com CLL recaída ou refractária, o tratamento com venetoclax mais rituximab resultou numa taxa de sobrevivência sem progressão de 2 anos de 84.9%, em comparação com 36,3% em pacientes tratados com bendamustina mais rituximab (hazard ratio for progression or death, 0,17; intervalo de confiança de 95% , 0,11 a 0,25; P< 0,001). O benefício do venetoclax-rituximab foi mantido em todos os subgrupos clínicos e biológicos, incluindo os pacientes com e sem eliminação do cromossoma 17p. Num estudo pós-tratamento, num seguimento mediano de 36 meses, o PFS e a sobrevivência global permaneceram superiores com o venetoclax-rituximab, demonstrando a viabilidade deste regime de duração fixa.

Terapia com células T de antígeno quimérico (CAR)

CAR A terapia com células T é um novo tratamento em que as células T do paciente são recolhidas através de amostra de sangue e transformadas em laboratório, de modo a reconhecerem um antígeno específico (por exemplo, CD19) na superfície das células cancerígenas, atacarem as células cancerígenas, e proliferarem in vivo. As células T da CAR são então cultivadas em grande quantidade e infundidas no paciente.

Devido a níveis de resposta fracos e a breves períodos de remissão, os desenvolvimentos clínicos centrados na monoterapia individual das células T da CAR abrandaram. No entanto, Gauthier et al relataram um sucesso encorajador com a terapia com células T de CAR combinada com ibrutinibe em 19 pacientes com ibrutinibre-refractário CLL. No ensaio, 61% dos pacientes conseguiram a remissão da medula, com DRM indetectável; nesse subconjunto, a probabilidade de sobrevivência global de 1 ano foi de 86%, e a probabilidade de PFS foi de 59%. O tratamento foi bem tolerado, com baixa severidade da síndrome de libertação de citocinas.

Tratamento em doentes idosos

Embora a CLL seja comum nos idosos, poucos estudos incluíram doentes idosos, que normalmente não toleram regimes de quimioterapia agressivos.

Embora o clorambucil seja um medicamento esquecido nos Estados Unidos, provavelmente devido principalmente ao baixo custo, ainda é utilizado como agente de primeira linha em populações idosas e frágeis na Europa, que constituem a maior parte dos verdadeiros casos de CLL. No estudo CLL5 comparando a fludarabina com o clorambucil (idade média de 70 anos), enquanto que havia uma taxa de resposta significativamente mais elevada com o fludarabina, a PFS era semelhante (19 vs 18 mo). A sobrevivência global também não foi significativamente afectada, embora tenha sido de 46 meses com fludarabina em comparação com 64 meses com clorambucil.

Estudos retrospectivos e retrospectivos mostraram que o clorambucil mais rituximab é seguro e eficaz em pacientes mais velhos com CLL. Por exemplo, no estudo retrospectivo GIMEMA, que utilizou essa combinação como tratamento de primeira linha em 102 idosos (≥65 anos) e/ou pacientes inaptos com CLL, as taxas de sobrevivência estimadas foram 86,1% (95% CI: 79,4-93,5) após 48 meses e 81,2% (95% CI: 72,4-91,2) após 60 meses.

Ibrutinib é aprovado para tratamento de primeira linha em doentes idosos. A aprovação foi baseada no estudo RESONATE-2 (n=269), que comparou o ibrutinibe com o clorambucil em doentes com CLL com 65 anos ou mais de idade. Foi observada uma melhoria estatisticamente significativa em PFS e uma taxa de resposta objectiva com ibrutinibe em comparação com o clorambucil.