FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Pramipexole é um agonista nãoergot dopaminérgico com elevada especificidade relativa in vitro e plena actividade intrínseca na subfamília D2 de receptores dopaminérgicos, ligação com maior afinidade com D3 do que com os subtipos de receptores D2 ou D4.
Doença de Parkinson
O mecanismo preciso de acção do pramipexole como tratamento da doença de Parkinson é desconhecido, embora se acredite estar relacionado com a sua capacidade de estimular receptores dopaminérgicos no striatum. Esta conclusão é apoiada por estudos electrofisiológicos em animais que demonstraram que o pramipexole influencia as taxas de disparo neuronal striatal através da activação de receptores de dopamina no striatum e a substantia nigra, o local dos neurónios que enviam projecções para o striatum. A relevância da ligação dos receptores D3 na doença de Parkinson é desconhecida.
Síndrome das Pernas Inquietas (RLS)
O mecanismo preciso de acção dos comprimidos MIRAPEX como tratamento para RLS é desconhecido. Embora a patofisiologia do RLS seja largamente desconhecida, as evidências neurofarmacológicas sugerem o envolvimento primário do sistema dopaminérgico. Estudos tomográficos de emissão de pósitrons (PET) sugerem que uma ligeira disfunção pré-sináptica pré-sináptica dopaminérgica pode estar envolvida na patogénese de RLS.
Farmacodinâmica
O efeito do pramipexole no intervalo QT do ECG foi investigado num estudo clínico em 60 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino. Todos os sujeitos iniciaram o tratamento com 0,375 mg de comprimidos de pramipexole de libertação prolongada administrados uma vez por dia, e foram submetidos a um up-titração a cada 3 dias para 2,25 mg e 4,5 mg diariamente, uma taxa de titulação mais rápida do que a recomendada no rótulo. Não foi observado qualquer efeito relacionado com a dose ou exposição nos intervalos QT médios; contudo, o estudo não teve uma avaliação válida da sensibilidade do ensaio. O efeito do pramipexole sobre os intervalos QTc em exposições mais elevadas, conseguido quer devido a interacções medicamentosas (por exemplo com cimetidina), incapacidade renal, ou em doses mais elevadas não foi sistematicamente avaliado.
Embora os valores médios se tenham mantido dentro dos intervalos de referência normais ao longo do estudo, a tensão arterial sistólica supina (PAS), a tensão arterial diastólica (PAD), e a frequência de pulso para indivíduos tratados com pramipexole aumentaram geralmente durante a fase de up-titration rápida, em 10 mmHg, 7 mmHg, e 10 bpm acima do placebo, respectivamente. As taxas de SBP, DBP, e de pulso mais elevadas em comparação com placebo foram mantidas até as doses de pramipexole serem afiladas; os valores no último dia de afilação foram geralmente semelhantes aos valores de base. Tais efeitos não foram observados em estudos clínicos com doentes com doença de Parkinson, que foram titulados de acordo com recomendações rotuladas.
Farmacocinética
Pramipexole exibe farmacocinética linear ao longo da gama de dosagem clínica. A sua meia-vida terminal é de cerca de 8 horas em jovens voluntários saudáveis e cerca de 12 horas em voluntários idosos. As concentrações em estado estável são atingidas no prazo de 2 dias após a dosagem.
Absorção
Pramipexole é rapidamente absorvido, atingindo concentrações máximas em aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta do pramipexole é superior a 90%, o que indica que é bem absorvido e sofre pouco metabolismo pré-sistémico. Os alimentos não afectam a extensão da absorção do pramipexole, embora o tempo de concentração plasmática máxima (Tmax) seja aumentado em cerca de 1 hora quando o medicamento é tomado com uma refeição.
Distribuição
Pramipexole é extensivamente distribuído, tendo um volume de distribuição de cerca de 500 L (coeficiente de variação =20%). É cerca de 15% ligado às proteínas plasmáticas. Pramipexole distribui em glóbulos vermelhos como indicado por uma razão eritrócito/plasma de aproximadamente 2,
Metabolismo
Pramipexole é metabolizado apenas numa extensão negligenciável (<10%). Nenhum metabolito activo específico foi identificado no plasma humano ou na urina.
Eliminação
Extrusão urinária é a principal via de eliminação de pramipexole, com 90% de uma dose de pramipexole recuperada na urina, quase tudo como droga inalterada. A depuração renal do pramipexole é aproximadamente 400 mL/min (CV=25%), aproximadamente três vezes mais elevada do que a taxa de filtração glomerular. Assim, o pramipexole é segregado pelos túbulos renais, provavelmente pelo sistema de transporte catiónico orgânico.
Farmacocinética em populações específicas
Porque a terapia com comprimidos MIRAPEX é iniciada com uma dose baixa e gradualmente titulada para cima de acordo com a tolerabilidade clínica para obter o efeito terapêutico óptimo, o ajuste da dose inicial com base no sexo, peso, raça, ou idade não é necessário. Contudo, a insuficiência renal, que pode causar uma grande diminuição na capacidade de eliminar o pramipexole, pode necessitar de ajuste da dosagem .
Pramipexole clearance é cerca de 30% inferior nas mulheres do que nos homens, mas esta diferença pode ser explicada por diferenças no peso corporal. Não há diferença na meia-vida entre homens e mulheres.
Idade
Abertura de plexos diminui com a idade, uma vez que a meia-vida e a depuração são cerca de 40% mais longas e 30% mais baixas, respectivamente, em idosos (com 65 anos ou mais) em comparação com jovens voluntários saudáveis (com menos de 40 anos). Esta diferença deve-se muito provavelmente à redução da função renal com a idade, uma vez que a depuração de pró-pramipexole está correlacionada com a função renal, medida pela depuração de creatinina.
Raça
Não foram identificadas diferenças raciais no metabolismo e eliminação.
Parkinson’s Disease Patients
Uma comparação de dados de estudo cruzado sugere que a depuração do pramipexole pode ser reduzida em cerca de 30% em doentes com doença de Parkinson, em comparação com voluntários idosos saudáveis. A razão para esta diferença parece ser a redução da função renal em doentes com doença de Parkinson, que pode estar relacionada com a sua saúde geral mais deficiente. A farmacocinética do pramipexole era comparável entre pacientes com doença de Parkinson precoces e avançados.
Síndrome das Pernas Inquietas Pacientes
Uma comparação cruzada de dados sugere que o perfil farmacocinético do pramipexole administrado uma vez por dia em pacientes com doença de Parkinson é semelhante ao perfil farmacocinético do pramipexole em voluntários saudáveis.
Imparência hepática
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do pramipexole não foi avaliada. Porque aproximadamente 90% da dose recuperada é excretada na urina como droga inalterada, não se espera que a insuficiência hepática tenha um efeito significativo na eliminação do pramipexole.
Imparidade renal
Alimpeza do pramipexole foi cerca de 75% mais baixa em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina aproximadamente 20 mL/min) e cerca de 60% mais baixa em doentes com insuficiência moderada (clearance de creatinina aproximadamente 40 mL/min) em comparação com voluntários saudáveis . Em doentes com diferentes graus de insuficiência renal, o clearance de pramipexole correlaciona-se bem com o clearance de creatinina. Portanto, a depuração de creatinina pode ser usada como um preditor da extensão da diminuição da depuração de pramipexole.
Interacções de drogados
Carbidopa/Levodopa
Carbidopa/levodopa não influenciou a farmacocinética da pramipexole em voluntários saudáveis (N=10). O pramipexole não alterou a extensão da absorção (AUC) nem a eliminação de carbidopa/levodopa, embora tenha causado um aumento de cerca de 40% da levodopa Cmax e uma diminuição da Tmax de 2,5 para 0,5 horas.
Selegilina
Em voluntários saudáveis (N=11), a selegilina não influenciou a farmacocinética do pramipexole.
Amantadina
Análises farmacocinéticas da população sugerem que a amantadina pode diminuir ligeiramente a depuração oral do pramipexole.
Cimetidina
Cimetidina, um inibidor conhecido da secreção tubular renal de bases orgânicas através do sistema de transporte catiónico, causou um aumento de 50% no pramipexole AUC e um aumento de 40% na meia-vida (N=12).
Probenecid
Probenecid, um conhecido inibidor da secreção tubular renal de ácidos orgânicos através do transportador aniónico, não influenciou notavelmente a farmacocinética do pramipexole (N=12).
Outros fármacos eliminados via secreção renal
Análise farmacocinética da população sugere que a coadministração de fármacos que são segregados pelo sistema de transporte catiónico (por exemplo cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamtereno, verapamil, quinidina, e quinina) diminui a depuração oral do pramipexole em cerca de 20%, enquanto aqueles segregados pelo sistema de transporte aniónico (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, indometacina, hidroclorotiazida, e clorpropamida) são susceptíveis de ter pouco efeito na depuração oral do pramipexole. Outros substratos e/ou inibidores de transporte catiónico orgânicos conhecidos (por exemplo, cisplatina e procainamida) podem também diminuir a depuração do pramipexole.
Interacções CYP
Inibidores das enzimas citocromo P450 não deveriam afectar a eliminação do pramipexole porque o pramipexole não é sensivelmente metabolizado por estas enzimas in vivo ou in vitro. O pramipexole não inibe as enzimas CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, e CYP3A4. Foi observada inibição de CYP2D6 com um Ki aparente de 30 μM, indicando que o pramipexole não inibirá as enzimas de CYP em concentrações plasmáticas observadas após a dose clínica de 4,5 mg/dia (1,5 mg TID).
Animal Toxicologia E/Or Farmacologia
Patologia Retiniana em Ratos
Mudanças patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) foram observadas na retina de ratos albinos no estudo de carcinogenicidade de 2 anos com pramipexole. Estes resultados foram observados pela primeira vez durante a semana 76 e foram dose-dependentes em animais que receberam 2 ou 8 mg/kg/dia (AUCs de plasma iguais a 2,5 e 12,5 vezes mais do que em humanos no MRHD). Num estudo semelhante de ratos pigmentados com 2 anos de exposição a pramipexole a 2 ou 8 mg/kg/dia, não foi observada degeneração da retina. Os animais a quem foi administrado o fármaco tiveram um desbaste na camada nuclear externa da retina que foi apenas ligeiramente maior (por análise morfométrica) do que o observado em ratos de controlo.
Estudos invertigativos demonstraram que o pramipexole reduziu a taxa de desprendimento do disco a partir das células da barra fotoreceptoras da retina em ratos albinos, o que foi associado a uma maior sensibilidade aos efeitos nocivos da luz. Num estudo comparativo, a degeneração e perda de células fotoreceptoras ocorreu em ratos albinos após 13 semanas de tratamento com 25 mg/kg/dia de pramipexole (54 vezes o MRHD numa base mg/m2) e luz constante (100 lux) mas não em ratos pigmentados expostos à mesma dose e a intensidades de luz mais elevadas (500 lux). Assim, a retina dos ratos albinos é considerada como sendo unicamente sensível aos efeitos nocivos do pramipexole e da luz. Alterações semelhantes na retina não ocorreram num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos albinos tratados com 0,3, 2, ou 10 mg/kg/dia (0,3, 2,2 e 11 vezes o MRHD numa base mg/m2). Avaliação das retinas de macacos dadas com 0,1, 0,5, ou 2,0 mg/kg/dia de pramipexole (0,4, 2,2, e 8,6 vezes o MRHD numa base mg/m2) durante 12 meses e os miniporcos dados com 0,3, 1, ou 5 mg/kg/dia de pramipexole durante 13 semanas também não detectaram alterações.
O significado potencial deste efeito nos seres humanos não foi estabelecido, mas não pode ser ignorado porque a perturbação de um mecanismo que está universalmente presente nos vertebrados (ou seja de descargas de disco) pode estar envolvido.
Lesões Proliferativas Fibro-ósseas em ratos
Ocorreram um aumento da incidência de lesões proliferativas fibro-ósseas nos fémures de ratos femininos tratados durante 2 anos com 0,3, 2,0, ou 10 mg/kg/dia (0,3, 2,2, e 11 vezes o MRHD numa base mg/m2). Lesões semelhantes não foram observadas em ratos ou ratos e macacos de ambos os sexos que foram tratados cronicamente com pramipexole. O significado desta lesão para os seres humanos não é conhecido.
Estudos Clínicos
Doença de Parkinson
A eficácia dos comprimidos MIRAPEX no tratamento da doença de Parkinson foi avaliada num programa multinacional de desenvolvimento de medicamentos que consiste em sete ensaios aleatórios e controlados. Três foram conduzidos em doentes com doença de Parkinson precoce que não estavam a receber levodopa concomitante, e quatro foram conduzidos em doentes com doença de Parkinson avançada que estavam a receber levodopa concomitante. De entre estes sete estudos, três deles fornecem as provas mais convincentes da eficácia do pramipexole na gestão de doentes com doença de Parkinson que estavam e não estavam a receber levodopa concomitante. Dois destes três ensaios inscreveram doentes com doença de Parkinson precoce (não recebendo levodopa), e um inscreveu doentes com doença de Parkinson avançada que estavam a receber doses máximas toleradas de levodopa.
Em todos os estudos, a Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson (UPDRS), ou uma ou mais das suas subpartes, serviu como medida de avaliação de resultados primários. A UPDRS é uma escala de classificação multiitens de quatro partes destinada a avaliar a mentação (parte I), Actividades da Vida Diária (ADL) (parte II), desempenho motor (parte III), e complicações da terapia (parte IV).
Parte II da UPDRS contém 13 questões relacionadas com a ADL, que são pontuadas de 0 (normal) a 4 (severidade máxima) para uma pontuação máxima (pior) de 52. A Parte III da UPDRS contém 27 perguntas (para 14 itens) e é pontuada como descrito para a Parte II. Foi concebida para avaliar a gravidade dos achados motores cardinais em pacientes com doença de Parkinson (por exemplo tremor, rigidez, bradicinesia, instabilidade postural, etc.), pontuado para diferentes regiões do corpo, e tem uma pontuação máxima (pior) de 108.
Estudos em doentes com doença de Parkinson precoce
Patientes (N=599) nos dois estudos da doença de Parkinson precoce tiveram uma duração média da doença de 2 anos, limitada ou nenhuma exposição prévia à levodopa (geralmente nenhuma nos 6 meses anteriores), e não estavam a experimentar o fenómeno “on-off” e a discinesia característica das fases posteriores da doença.
Um dos dois estudos iniciais da doença de Parkinson (N=335) foi um ensaio paralelo duplo-cego, controlado por placebo, consistindo num período de 7 semanas de dosagem e um período de manutenção de 6 meses. Os doentes podiam estar a tomar selegilina, anticolinérgicos, ou ambos, mas não podiam estar a tomar produtos à base de levodopa ou amantadina. Os doentes foram randomizados para comprimidos MIRAPEX ou placebo. Os doentes tratados com comprimidos MIRAPEX tinham uma dose diária inicial de 0,375 mg e eram titulados a uma dose máxima tolerada, mas não superior a 4,5 mg/dia em três doses divididas. No final do período de manutenção de 6 meses, a melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da UPDRS parte II (ADL) foi de 1,9 no grupo que recebeu comprimidos MIRAPEX e de -0,4 no grupo placebo, uma diferença que foi estatisticamente significativa. A melhoria média em relação à linha de base na pontuação total da UPDRS parte III foi de 5,0 no grupo que recebeu comprimidos MIRAPEX e de -0,8 no grupo placebo, uma diferença que também foi estatisticamente significativa. Uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos a favor dos comprimidos MIRAPEX foi observada a partir da semana 2 da UPDRS parte II (dose máxima 0,75 mg/dia) e na semana 3 da UPDRS parte III (dose máxima 1,5 mg/dia).
O segundo estudo precoce da doença de Parkinson (N=264) foi um ensaio paralelo duplo-cego, controlado por placebo, consistindo num período de 6 semanas de dosagem e um período de manutenção de 4 semanas. Os doentes podiam estar a tomar selegilina, anticolinérgicos, amantadina, ou qualquer combinação destes, mas não podiam estar a tomar produtos à base de levodopa. Os doentes foram randomizados para 1 de 4 doses fixas de comprimidos MIRAPEX (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg, ou 6,0 mg por dia) ou placebo. No final do período de manutenção de 4 semanas, a melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da UPDRS parte II foi de 1,8 nos doentes tratados com comprimidos MIRAPEX, independentemente do grupo de dose atribuída, e de 0,3 nos doentes tratados com placebo. A melhoria média em relação à linha de base da pontuação total da UPDRS parte III foi de 4,2 nos doentes tratados com comprimidos MIRAPEX e de 0,6 nos doentes tratados com placebo. Não foi demonstrada qualquer relação dose-resposta. As diferenças entre tratamentos em ambas as partes da UPDRS foram estatisticamente significativas a favor dos comprimidos MIRAPEX para todas as doses.
Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça. Os doentes que receberam selegilina ou anticolinérgicos tiveram respostas semelhantes aos doentes que não receberam estes medicamentos.
Estudos em doentes com doença de Parkinson avançada
No estudo avançado da doença de Parkinson, as avaliações primárias foram as UPDRS e os diários que quantificaram quantidades de tempo “ligado” e “desligado”.
Os doentes no estudo avançado da doença de Parkinson (N=360) tinham uma duração média da doença de 9 anos, tinham sido expostos a levodopa durante longos períodos de tempo (média de 8 anos), tinham usado levodopa concomitante durante o ensaio, e tinham períodos “on-off”.
O estudo avançado da doença de Parkinson era um ensaio paralelo duplo-cego, controlado por placebo, consistindo num período de 7 semanas de dosagem e um período de manutenção de 6 meses. Os doentes eram todos tratados com produtos concomitantes de levodopa e podiam, além disso, ser tratados com selegilina concomitante, anticolinérgicos, amantadina, ou qualquer combinação. Os doentes tratados com comprimidos MIRAPEX tiveram uma dose inicial de 0,375 mg/dia e foram titulados a uma dose máxima tolerada, mas não superior a 4,5 mg/dia em três doses divididas. Em momentos seleccionados durante o período de manutenção de 6 meses, foi pedido aos pacientes que registassem a quantidade de tempo “desligado”, “ligado”, ou “ligado com discinesia” por dia durante vários dias sequenciais. No final do período de manutenção de 6 meses, a melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da UPDRS parte II foi de 2,7 no grupo tratado com comprimidos MIRAPEX e 0,5 no grupo placebo, uma diferença que foi estatisticamente significativa. A melhoria média em relação à linha de base na pontuação total da UPDRS parte III foi de 5,6 no grupo tratado com comprimidos MIRAPEX e 2,8 no grupo placebo, uma diferença que foi estatisticamente significativa. Na semana 3 da UPDRS parte II (dose máxima de 1,5 mg/dia) e na semana 2 da UPDRS parte III (dose máxima de 0,75 mg/dia), foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos a favor dos comprimidos MIRAPEX. A redução da dose de levodopa foi permitida durante este estudo caso se desenvolvesse discinesia (ou alucinações); a redução da dose de levodopa ocorreu em 76% dos pacientes tratados com comprimidos MIRAPEX contra 54% dos pacientes com placebo. Em média, a dose de levodopa foi reduzida em 27%.
O número médio de horas “fora” por dia durante a linha de base foi de 6 horas para ambos os grupos de tratamento. Ao longo do ensaio, os doentes tratados com comprimidos MIRAPEX tiveram uma média de 4 horas “livres” por dia, enquanto os doentes tratados com placebo continuaram a experimentar 6 horas “livres” por dia.
Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça.
Síndrome das Pernas Inquietas
A eficácia dos comprimidos MIRAPEX no tratamento de RLS foi avaliada num programa multinacional de desenvolvimento de medicamentos que consiste em 4 ensaios aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo. Este programa incluiu aproximadamente 1000 pacientes com SLR moderada a grave; foram excluídos pacientes com SLR secundária a outras condições (por exemplo, gravidez, insuficiência renal, e anemia). Todos os doentes foram administrados comprimidos MIRAPEX (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, ou 0,75 mg) ou placebo uma vez por dia 2-3 horas antes de irem para a cama. Nos 4 estudos, a duração média do RLS foi de 4,6 anos (intervalo de 0 a 56 anos), a idade média foi de aproximadamente 55 anos (intervalo de 18 a 81 anos), e aproximadamente 66,6% eram mulheres.
Critérios de diagnóstico chave para o RLS são: um impulso para mover as pernas geralmente acompanhado ou causado por sensações desconfortáveis e desagradáveis das pernas; os sintomas começam ou pioram durante períodos de repouso ou inactividade como deitar ou sentar-se; os sintomas são parcial ou totalmente aliviados por movimentos como caminhar ou alongar-se pelo menos enquanto a actividade continuar; e os sintomas são piores ou ocorrem apenas à noite ou durante a noite. A dificuldade em adormecer pode estar frequentemente associada a sintomas de RLS.
As duas medidas de resultado utilizadas para avaliar o efeito do tratamento foram a Escala Internacional de Classificação RLS (Escala IRLS) e uma avaliação de Impressão Clínica Global – Melhoramento (CGI-I). A Escala IRLS contém 10 itens concebidos para avaliar a gravidade dos sintomas sensoriais e motores, perturbações do sono, sonolência diurna, e impacto nas actividades da vida diária e do humor associadas ao RLS. A escala de pontuação é de 0 a 40, sendo 0 a ausência de sintomas de RLS e 40 os sintomas mais graves. O CGI-I foi concebido para avaliar o progresso clínico (melhoria global) numa escala de 7 pontos.
No Estudo 1, as doses fixas de comprimidos MIRAPEX foram comparadas com placebo num estudo de 12 semanas de duração. Um total de 344 pacientes foram aleatorizados igualmente para os 4 grupos de tratamento. Os pacientes tratados com comprimidos MIRAPEX (n=254) tiveram uma dose inicial de 0,125 mg/dia e foram titulados para uma das três doses aleatórias (0,25, 0,5, 0,75 mg/dia) nas primeiras três semanas do estudo. A melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da Escala IRLS e a percentagem de CGI-I respondedores para cada um dos grupos de tratamento com comprimidos MIRAPEX em comparação com placebo estão resumidas na Tabela 8. Todos os grupos de tratamento atingiram uma superioridade estatisticamente significativa em comparação com placebo para ambos os pontos finais. Não houve provas claras de uma reacção dose-resposta nos 3 grupos de dose aleatória.
Tabela 8 Alterações Médias da Linha de Base para a Semana 12 em IRLS Score e CGI-I (Estudo 1)
| MIRAPEX 0.75 mg | Placebo | ||||
| No. Pacientes | 88 | 79 | 254 | 85 | |
| pontuação IRLS | -13.1 | -13.4 | -14.4 | -13,6 | -9,4 |
| CGI-I respondedores* | 74,7% | 67,9% | 72,9% | 72,0% | 51.2% |
Estudo 2 foi um estudo de retirada aleatória, concebido para demonstrar a eficácia sustentada do pramipexole para o tratamento de RLS após um período de seis meses. Os pacientes de RLS que responderam ao tratamento com comprimidos MIRAPEX numa fase anterior de tratamento com rótulo aberto de 6 meses (definido como tendo uma classificação CGI-I de “muito melhorado” ou “muito melhorado” em comparação com a linha de base e uma classificação IRLS de 15 ou inferior) foram aleatorizados para receberem tratamento activo contínuo (n=78) ou placebo (n=69) durante 12 semanas. O ponto final primário deste estudo foi o tempo para o insucesso do tratamento, definido como qualquer agravamento na pontuação CGI-I juntamente com uma pontuação total na Escala IRLS acima de 15,
Em pacientes que tinham respondido a 6 meses de tratamento de rótulo aberto com comprimidos MIRAPEX, a administração de placebo levou a um rápido declínio nas suas condições gerais e ao regresso dos seus sintomas de RLS. No final do período de observação de 12 semanas, 85% dos pacientes tratados com placebo tinham falhado o tratamento, em comparação com 21% tratados com pramipexole cego, uma diferença estatisticamente muito significativa. A maioria das falhas de tratamento ocorreu no prazo de 10 dias após a aleatorização. Para os doentes aleatorizados, a distribuição das doses foi: 7 em 0,125 mg, 44 em 0,25 mg, 47 em 0,5 mg, e 49 em 0,75 mg.
Estudo 3 foi um estudo de 6 semanas, comparando uma dose flexível de comprimidos MIRAPEX com placebo. Neste estudo, 345 pacientes foram randomizados numa proporção de 2:1 para comprimidos MIRAPEX ou placebo. A melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da Escala IRLS foi de -12 para pacientes tratados com MIRAPEX e de -6 para pacientes tratados com placebo. A percentagem de respondedores de CGI-I foi de 63% para pacientes tratados com MIRAPEX e de 32% para pacientes tratados com placebo. As diferenças entre os grupos foram estatisticamente significativas para ambas as medidas de resultados. Para os doentes aleatorizados a comprimidos MIRAPEX, a distribuição das doses alcançadas foi: 35 em 0,125 mg, 51 em 0,25 mg, 65 em 0,5 mg, e 69 em 0,75 mg.
Estudo 4 foi um estudo de 3 semanas, comparando 4 doses fixas de comprimidos MIRAPEX, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, e 0,75 mg, para placebo. Cerca de 20 pacientes foram randomizados para cada um dos grupos de 5 doses. A melhoria média a partir da linha de base na pontuação total da Escala IRLS e a percentagem de respondedores de CGI-I para cada um dos grupos de tratamento de comprimidos MIRAPEX em comparação com placebo estão resumidas na Tabela 9. Neste estudo, o grupo de dose de 0,125 mg não foi significativamente diferente do placebo. Em média, o grupo de dose 0,5 mg teve um desempenho melhor do que o grupo de dose 0,25 mg, mas não houve diferença entre os grupos de dose 0,5 mg e 0,75 mg.
Table 9 Mean Changes from Baseline to Week 3 in IRLS Score and CGI-I (Estudo 4)
| MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0.5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | Placebo | |||
| No. Pacientes | -15,2 | -15,0 | -6,2 | |||
| CGI-I respondedores* | 61,9% | 68,2% | 86,4% | 85.7% | 75,6% | 42.9% |
Não foram detectadas diferenças na eficácia com base na idade ou sexo. Havia muito poucos pacientes não caucasianos para avaliar o efeito da raça.