O minúsculo núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotálamo desempenha um papel central na programação diária das funções do organismo, regulando as oscilações diárias do meio interno e sincronizando-as com os ciclos de mudança do dia e da noite e do estado do corpo. Este relógio biológico conduz a expressão diária de funções homeostáticas vitais tão diversas como a alimentação, a bebida, a temperatura corporal e a secreção neuro-hormonal. Organiza adaptativamente estas funções corporais em oscilações de quase 24 horas denominadas ritmos circadianos. O SCN impõe a ordem temporal 1) através da geração de sinais de saída que retransmitem a informação do tempo do dia, e 2) através da transmissão da sua própria sensibilidade aos sinais recebidos que ajustam a temporização do relógio. Cada uma destas propriedades, derivadas da base temporal do pacemaker endógeno de quase 24 horas do SCN, persiste quando o SCN é mantido numa fatia hipotalâmica do cérebro in vitro. As experiências de registo de uma unidade demonstram um pico espontâneo na actividade eléctrica do conjunto de neurónios do SCN perto do meio-dia. Ao utilizar esta hora de pico como um “pulso” do relógio, caracterizamos uma série de domínios de tempo, ou janelas de sensibilidade, em que o SCN restringe a sua própria sensibilidade a estímulos capazes de ajustar a fase do relógio. O Peptídeo Pituitário Adenylyl activador do ciclo (PACAP) e o cAMP compreendem agentes que reiniciam a fase do relógio durante o domínio da hora do dia; tanto o PACAP como os análogos cAMP permeáveis à membrana causam avanços de fase apenas quando aplicados durante o dia. Em contraste directo com o PACAP e o cAMP, a acetilcolina e os análogos de cGMP fase avançam o relógio apenas quando aplicados durante a noite. A sensibilidade à luz e ao glutamato surge concomitantemente com a sensibilidade à acetilcolina e ao cGMP. A luz e o glutamato causam atrasos de fase no início da noite, actuando através da elevação de Ca2+ intracelular, mediada pela activação de um receptor neuronal de ryanodina. No final da noite, a luz e o glutamato utilizam um mecanismo mediado por cGMP para induzir avanços de fase. Finalmente, os domínios crepuscular, ou o crepúsculo e o amanhecer, são caracterizados pela sensibilidade à reposição de fase pela hormona pineal, melatonina, actuando através da proteína quinase C. As nossas descobertas indicam que as portas para a reposição de fase diurna e nocturna se encontram para além do nível dos receptores de membrana; apontam para uma porta crítica dentro da célula, a jusante dos segundos mensageiros. Os padrões de mudança de sensibilidades in vitro demonstram que o relógio circadiano controla múltiplas portas moleculares a nível intracelular, para assegurar que são abertas selectivamente de forma permissiva apenas em pontos específicos do ciclo circadiano. O discernimento dos mecanismos moleculares que geram estas mudanças é fundamental para compreender o papel integrador e regulador do SCN no controlo hipotalâmico dos ritmos do organismo.