News Release
Quarta-feira, 13 de Junho de 2012
Sequenciação do genoma cria os primeiros dados de referência para micróbios que vivem com adultos saudáveis.
Microbes habitam praticamente todas as partes do corpo humano, vivendo sobre a pele, no intestino e pelo nariz acima. Por vezes causam doenças, mas na maioria das vezes, os microrganismos vivem em harmonia com os seus hospedeiros humanos, proporcionando funções vitais essenciais para a sobrevivência humana. Pela primeira vez, um consórcio de investigadores organizado pelos Institutos Nacionais de Saúde mapeou a composição microbiana normal de seres humanos saudáveis, produzindo numerosas perspectivas e mesmo algumas surpresas.
Os investigadores descobriram, por exemplo, que quase todos transportam rotineiramente agentes patogénicos, microrganismos conhecidos por causarem doenças. Em indivíduos saudáveis, contudo, os agentes patogénicos não causam doenças; simplesmente coexistem com o seu hospedeiro e o resto do microbioma humano, a colecção de todos os microrganismos que vivem no corpo humano. Os investigadores devem agora descobrir porque é que alguns agentes patogénicos se tornam mortais e em que condições, provavelmente revendo os conceitos actuais de como os microrganismos causam doenças.
Numa série de relatórios científicos coordenados publicados a 14 de Junho de 2012, na Nature e em várias revistas da Biblioteca Pública da Ciência (PLoS), cerca de 200 membros do Human Microbiome Project (HMP) Consortium de cerca de 80 universidades e instituições científicas informam sobre cinco anos de investigação. O HMP recebeu 153 milhões de dólares desde o seu lançamento no ano fiscal de 2007 do Fundo Comum NIH, que investe em investigação de alto impacto, inovadora e trans-NIH. Os institutos e centros individuais do NIH forneceram um co-financiamento adicional de $20 milhões para a investigação do consórcio HMP.
“Tal como os exploradores do século XV que descreveram o esboço de um novo continente, os investigadores do HMP empregaram uma nova estratégia tecnológica para definir, pela primeira vez, a composição microbiana normal do corpo humano”, disse o Director do NIH Francis S. Collins, M.D., Ph.D. “O HMP criou uma notável base de dados de referência utilizando técnicas de sequenciação do genoma para detectar micróbios em voluntários saudáveis. Isto lança as bases para acelerar a investigação de doenças infecciosas anteriormente impossível sem este recurso comunitário”
Métodos e Resultados
O corpo humano contém triliões de microrganismos – superando o número de células humanas em 10 para 1. Devido ao seu pequeno tamanho, contudo, os microrganismos constituem apenas cerca de 1 a 3% da massa do corpo (num adulto de 200 libras, ou seja 2 a 6 libras de bactérias), mas desempenham um papel vital na saúde humana.
Para definir o microbioma humano normal, os investigadores do HMP recolheram 242 voluntários americanos saudáveis (129 homens, 113 mulheres), recolhendo tecidos de 15 locais do corpo em homens e 18 locais do corpo em mulheres. Os investigadores recolheram até três amostras de cada voluntário em locais como a boca, nariz, pele (duas atrás de cada orelha e cada cotovelo interior), e intestino inferior (fezes), e três locais vaginais em mulheres; cada local do corpo pode ser habitado por organismos tão diferentes como os da Floresta Amazónica e do Deserto do Sara.
Histórico, os médicos estudaram os microrganismos nos seus pacientes isolando os patogéneos e cultivando-os em cultura. Este processo cuidadoso identifica tipicamente apenas algumas espécies microbianas, uma vez que são difíceis de cultivar em laboratório. No HMP, os investigadores purificaram todo o ADN humano e microbiano em cada uma das mais de 5.000 amostras e analisaram-nas com máquinas de sequenciação de ADN. Utilizando computadores, os investigadores classificaram através das 3,5 terabases de dados de sequência de genoma para identificar sinais genéticos específicos encontrados apenas em bactérias – os genes variáveis do RNA ribossómico bacteriano chamado 16S rRNA. O RNA ribossómico bacteriano ajuda a formar as estruturas celulares que fabricam proteínas e pode identificar a presença de diferentes espécies microbianas.
Focalização nesta assinatura microbiana permitiu aos investigadores de HMP ignorar as sequências do genoma humano e analisar apenas o ADN bacteriano. Além disso, a sequenciação metagenómica, ou sequenciação de todo o ADN numa comunidade microbiana, permitiu aos investigadores estudar as capacidades metabólicas codificadas nos genes destas comunidades microbianas.
“Os métodos recentemente desenvolvidos de sequenciação do genoma fornecem agora uma lente poderosa para olhar para o microbioma humano”, disse Eric D. Green, M.D., Ph.D., director do National Human Genome Research Institute, que geriu o HMP para o NIH. “A espantosa queda no custo de sequenciar o ADN tornou possível o tipo de grande inquérito realizado pelo Projecto do Microbioma Humano”
p>Onde os médicos tinham anteriormente isolado apenas algumas centenas de espécies bacterianas do corpo, os investigadores do HMP calculam agora que mais de 10.000 espécies microbianas ocupam o ecossistema humano. Além disso, os investigadores calculam ter identificado entre 81 e 99 por cento de todos os géneros microbianos em adultos saudáveis.
“Definimos os limites da variação microbiana normal nos humanos”, disse James M. Anderson, M.D., Ph.D., director da Divisão de Coordenação de Programas, Planeamento e Iniciativas Estratégicas do NIH, que inclui o Fundo Comum do NIH. “Temos agora uma ideia muito boa do que é normal para uma população ocidental saudável e estamos a começar a aprender como as alterações no microbioma se correlacionam com a fisiologia e a doença”
Investigadores do NIH também relataram que esta pletora de micróbios contribui com mais genes responsáveis pela sobrevivência humana do que os humanos contribuem. Onde o genoma humano carrega cerca de 22.000 genes codificadores de proteínas, os investigadores estimam que o microbioma humano contribui com cerca de 8 milhões de genes codificadores de proteínas únicos ou 360 vezes mais genes bacterianos do que os genes humanos.
Esta contribuição genómica bacteriana é fundamental para a sobrevivência humana. Os genes transportados por bactérias no tracto gastrointestinal, por exemplo, permitem aos humanos digerir alimentos e absorver nutrientes que de outra forma não estariam disponíveis.
“Os humanos não têm todas as enzimas de que precisamos para digerir a nossa própria dieta”, disse Lita Proctor, Ph.D., gestora do programa HMP do NHGRI. “Os micróbios no intestino decompõem muitas das proteínas, lípidos e hidratos de carbono da nossa dieta em nutrientes que podemos depois absorver”. Além disso, os micróbios produzem compostos benéficos, como vitaminas e anti-inflamatórios, que o nosso genoma não pode produzir”. Os anti-inflamatórios são compostos que regulam parte da resposta do sistema imunitário às doenças, como o inchaço.
Os investigadores ficaram surpreendidos ao descobrir que a distribuição das actividades metabólicas microbianas é mais importante do que as espécies de micróbios que as fornecem. No intestino saudável, por exemplo, haverá sempre uma população de bactérias necessárias para ajudar a digerir gorduras, mas pode não ser sempre a mesma espécie bacteriana que realiza este trabalho.
“Parece que as bactérias podem beliscar-se umas às outras”, disse Curtis Huttenhower, Ph.D., da Harvard School of Public Health e co-autor principal de um dos trabalhos do HMP na Natureza. “Importa se a função metabólica está presente, não quais as espécies microbianas que a fornecem”
Além disso, os componentes do microbioma humano mudam claramente ao longo do tempo. Quando um doente está doente ou toma antibióticos, as espécies que compõem o microbioma podem mudar substancialmente à medida que uma ou outra espécie bacteriana é afectada. Eventualmente, contudo, o microbioma regressa a um estado de equilíbrio, mesmo que a composição anterior dos tipos bacterianos não.
Aplicações clínicas
Como parte do HMP, o NIH financiou uma série de estudos para procurar associações do microbioma com doenças e vários documentos PLoS incluem resultados médicos. Por exemplo, investigadores do Baylor College of Medicine em Houston compararam alterações no microbioma vaginal de 24 mulheres grávidas com 60 mulheres que não estavam grávidas e descobriram que o microbioma vaginal sofre uma mudança dramática nas espécies bacterianas em preparação para o nascimento, principalmente caracterizada pela diminuição da diversidade de espécies. Um recém-nascido é uma esponja bacteriana, uma vez que povoa o seu próprio microbioma após deixar o útero estéril; a passagem pelo canal de parto dá ao bebé a sua primeira dose de micróbios, pelo que pode não ser surpreendente que o microbioma vaginal tenha evoluído para o tornar numa passagem saudável.
Investigadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis examinaram o microbioma nasal de crianças com febres inexplicáveis, um problema comum em crianças com menos de 3 anos de idade. As amostras nasais das crianças com febre continham até cinco vezes mais ADN viral do que as crianças sem febre, e o ADN viral era de uma gama mais vasta de espécies. Estudos anteriores mostram que os vírus têm intervalos de temperatura ideais para se reproduzirem. As febres fazem parte da defesa do organismo contra vírus patogénicos, pelo que testes rápidos de carga viral podem ajudar as crianças a evitar o tratamento inadequado com antibióticos que não matam os vírus mas podem prejudicar o microbioma saudável da criança.
Estes estão entre os primeiros estudos clínicos que utilizam dados microbiológicos para estudar o seu papel em doenças específicas. O NIH financiou muitos mais estudos médicos utilizando dados e técnicas de HMP, incluindo o papel do microbioma intestinal na doença de Crohn, colite ulcerativa e cancro do esófago; microbioma cutâneo na psoríase, dermatite atópica e imunodeficiência; microbioma urogenital na história reprodutiva e sexual e circuncisão; e uma série de doenças infantis, incluindo dores abdominais pediátricas, inflamação intestinal, e uma condição grave em bebés prematuros em que o intestino morre de facto.
“Estudos de habilitação de doenças específicas é o objectivo do Projecto do Microbioma Humano”, disse Barbara Methé, Ph.D, do Instituto J. Craig Venter, Rockville, MD, e co-autora principal do artigo da Nature sobre o enquadramento da investigação actual e futura do microbioma humano. “Agora que compreendemos o aspecto normal do microbioma humano, devemos ser capazes de compreender como as mudanças no microbioma estão associadas a, ou mesmo causar, doenças”
O Fundo Comum do NIH também investiu numa série de estudos para avaliar as implicações éticas, legais e sociais da investigação microbiológica. Embora os resultados destes estudos ainda não tenham sido publicados, já foram identificadas várias questões importantes, desde como os produtos concebidos para manipular o microbioma – tais como as misturas probióticas que incluem microrganismos vivos que se acredita beneficiarem o organismo – podem ser regulados, até se os indivíduos devem começar a considerar o armazenamento do seu microbioma enquanto saudável.
Após o NIH ter lançado o HMP em Dezembro de 2007, o Consórcio Internacional para o Microbioma Humano formou-se em 2008 para representar organizações financiadoras, incluindo o NIH, e cientistas de todo o mundo interessados em estudar o microbioma humano. O consórcio coordenou a investigação para evitar duplicação de esforços e assegurou a rápida libertação de conjuntos de dados moleculares e clínicos. Também desenvolveu normas e ferramentas comuns de qualidade de dados para partilhar resultados de investigação.
Como resultado de outros esforços de colaboração em larga escala, o NIH assegurou que a comunidade de investigação pudesse aceder livremente aos dados do HMP através de bases de dados públicas, tais como o Centro Nacional de Informação Biotecnológica, parte da Biblioteca Nacional de Medicina, e no Centro de Análise e Coordenação de Dados do HMP.
O Projecto Microbioma Humano é gerido pelo National Human Genome Research Institute, em parceria com o Gabinete do Director do NIH, o National Institute of Allergy and Infectious Diseases, o National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, o National Cancer Institute, o National Institute of Dental and Craniofacial Research, e o National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, todos parte do NIH.
Mais informação sobre HMP pode ser encontrada em http://commonfund.nih.gov/hmp/index.aspx. Uma ilustração mostrando os locais do corpo que foram amostrados como parte do estudo de coorte saudável do Projecto Microbioma Humano está disponível em: www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20163.
Uma imagem de alta resolução da bactéria Enterococcus faecalis, um dos muitos micróbios comensais que vivem no intestino humano, está disponível a cores em www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20023, ou a preto e branco em www.genome.gov/pressDisplay.cfm?photoID=20024.
Para mais informações, contactar
Trish Reynolds, NIAMS
301-496-8190
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NHGRI é um dos 27 institutos e centros do NIH, uma agência do Departamento de Saúde e Serviços Humanos. A Divisão de Investigação Extramural do NHGRI apoia subsídios para investigação e formação e desenvolvimento de carreiras em locais a nível nacional. Informação adicional sobre o NHGRI pode ser encontrada no seu website, www.genome.gov.
O Fundo Comum do NIH apoia uma série de programas de investigação de impacto excepcionalmente elevado que são amplamente relevantes para a saúde e a doença. Os programas do Fundo Comum são concebidos para ultrapassar as principais barreiras à investigação e procurar oportunidades emergentes em benefício da comunidade de investigação biomédica em geral. Espera-se que os produtos de investigação dos programas do Fundo Comum catalisem a investigação específica de doenças apoiada pelos Institutos e Centros do NIH. Informação adicional sobre o Fundo Comum do NIH pode ser encontrada em http://commonfund.nih.gov.
p>p>Sobre os Institutos Nacionais de Saúde (NIH):NIH, a agência de investigação médica da nação, inclui 27 Institutos e Centros e é uma componente do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. O NIH é a principal agência federal que conduz e apoia a investigação médica básica, clínica e translacional, e está a investigar as causas, tratamentos e curas tanto para doenças comuns como para doenças raras. Para mais informações sobre o NIH e os seus programas, visite www.nih.gov.
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