A identificação da associação de uma mutação do gene JAK2 com neoplasias mieloproliferativas crónicas (cMPN) negativa para BCR-ABL(1,2) permitiu avanços significativos na compreensão deste grupo de doenças hematológicas. O gene JAK2, localizado no cromossoma 9p24, codifica a proteína JAK2 que é uma tirosina quinase citoplasmática que desempenha um papel importante na transdução do sinal de vários factores de crescimento hematopoiético. A mutação JAK2V617F resulta na substituição do aminoácido valina por fenilalanina no domínio da pseudoquinase (JH2) causando activação constitutiva do domínio da cinase (JH1) e hipersensibilidade aos factores de crescimento proteico.
Entre os casos de cMPN negativo BCR-ABL, a mutação JAK2617F ocorre com uma frequência de 96% em policitemia vera (PV), e 50% de trombocitémia essencial (ET) e mielofibrose idiopática crónica (MF)(2). A associação desta mutação com o BCR-ABL negativo cMPN contribuiu para melhorar o diagnóstico, classificação e tratamento dos doentes, em particular no que diz respeito à PV. Tefferi e Pardanani(3) sugeriram que uma investigação da mutação JAK2V617F no sangue periférico deveria ser integrada na avaliação inicial dos doentes com suspeita de diagnóstico de PV e dos doentes com trombocitose de causa desconhecida, com complicações trombóticas, incluindo trombose cerebral ou abdominal, e outras manifestações clínicas de doenças mieloproliferativas.
Outras mutações menos frequentes foram também encontradas no gene JAK2 em doentes com PV JAK2V617F-negativo, bem como noutras neoplasias mieloproliferativas. Vários estudos relatam supressões, mutações pontuais e duplicações(4), afectando principalmente os sete resíduos de aminoácidos altamente conservados (F537-F547) na proteína JAK2. Os pacientes PV positivos para estas mutações são frequentemente heterozigóticos para a mutação e caracterizam-se pela predominância da mielopoesis, níveis séricos de eritropoietina abaixo do normal e idade mais baixa ao diagnóstico(3-5). A evolução clínica destes pacientes é semelhante à dos pacientes PV positivos de JAK2V617F(5).
A mutação V617F do gene JAK2 desencadeia três manifestações clínicas e há evidências de que eventos genéticos e epigenéticos adicionais contribuem para a patogénese(6). Além disso, outros genes, tais como os genes MPL, TET2 e ASXL1, podem também sofrer mutações com a acumulação de mutações, possivelmente explicando os diferentes fenótipos observados em MPN.
O gene MPL, localizado no cromossoma 1p34, codifica o receptor de trombopoietina (cMPL). A sua expressão é importante para o crescimento e sobrevivência dos megacariócitos. Algumas mutações neste gene resultam em ganho de função e têm sido associadas a trombocitose, esplenomegalia, mielofibrose e um risco aumentado de trombose(7). Foram observadas mutações no domínio transmembrana da cMPL em nove doentes negativos para a mutação JAK2V617F (MPLW515L e MPLW515K); também foram detectadas mutações em doentes JAK2V617F-positivos.
O gene TET2 (4q24) tem muitas mutações (framehift, missense, nonsense) que são observadas em JAK2V617F cMPN-positivo (17%) e JAK2V617F-negativo (7%), com frequências mutacionais de aproximadamente 16% em PV, 5% em ET, 17% em MF, 14% em pós-PV MF, 14% em pós-PT MF e 17% em MPN fase blast-phase(8). A principal função da proteína TET2 é a conversão de 5-metil-citosina em 5-hidroximetilcitosina; eventualmente afecta a regulação epigenética da transcrição.
O gene ASXL1 mapeia o cromossoma 20q11.1 e pertence à família do melhorador do tritórax e do gene polycomb. Acredita-se que a função deste gene inclui a actividade de duplo activador/supressor para a transcrição e inclui a repressão da transcrição mediada pelo receptor de ácido retinóico. As mutações neste gene estão associadas a síndromes mielodisplásicas (MDS) e leucemia mielomonocítica crónica (CML)(9). Num estudo recente de 300 pacientes com um espectro de mielodisplásicos não-MPN, foram encontradas mutações do gene ASXL1 em 62 pacientes (~21%): ~7% no MDS sem excesso de explosões, 11-17% no MDS com anéis sideroblastos, 31% no MDS com excesso de explosões, 23% na leucemia mielóide aguda pós-MDS (LMA), 33% no CML e 30% na LMA primária. Observou-se que as mutações do gene ASXL1 ocorrem em MPNs tanto na fase crónica como na fase de explosão. Num estudo de 64 pacientes com ET (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), MPN da fase de explosão (n = 5) e MPNs não classificáveis (n = 3), foram identificadas mutações deste gene na heterozigose em cinco pacientes JAK2V617F-negativos (~ 8%; 3 MF, 1 ET e 1 ET da fase de explosão)(10).
Existem outros relatórios na literatura que associam mutações deste gene ao BCR-ABL-negativo cMPN. O conhecimento sobre a interacção genótipo-fenótipo poderia elucidar os mecanismos moleculares e contribuir para melhorias no diagnóstico, no estado e no tratamento de pacientes com ET, MF e PV.