Introdução
A enxaqueca e a dor de cabeça de tensão são os distúrbios primários mais comuns que afectam 80% das pessoas em todo o mundo.1 A estimativa global da prevalência da enxaqueca mostrou que a enxaqueca afecta 1 em cada 10 pessoas em todo o mundo.2 Afecta 6% dos homens e 18% das mulheres e tem um pico de incidência em idades entre os 25 e 55 anos.3 Uma análise sistemática para o Estudo Global Burden of Disease (GBD) em 2015 considerou a enxaqueca como o segundo maior contribuinte dos anos de vida ajustados à incapacidade (DALYs) entre todas as perturbações neurológicas.4
Os ataques de enxaqueca caracterizam-se por serem moderados a graves, pulsantes, unilaterais, associados a náuseas, vómitos, fonofobia, e fotofobia. O ataque dura geralmente de várias horas a 2-3 dias.5 Cerca de 25% dos doentes com enxaqueca percebem uma aura, que é uma perturbação transitória da função visual, sensorial, da linguagem, ou motora que precede o ataque de enxaqueca. A enxaqueca é causada pela libertação de mediadores inflamatórios que produzem dor à volta dos nervos cranianos e dos vasos sanguíneos. Tais mediadores induzem disfunção muscular lisa vascular.6,7
Opções para o tratamento da enxaqueca permanecem insatisfatórias devido à falta de eficácia relatada e aos efeitos secundários significativos. Assim, os esforços para identificar uma terapia mais eficaz e bem tolerada para prevenir a enxaqueca continuam a ser urgentes.8
Nos últimos anos, a deficiência de vitamina D tem sido relatada como um problema de saúde pública global. A prevalência de deficiência de vitamina D variou entre 30% e 50% nas populações normais.9,10 Apesar da elevada exposição solar nos países do Médio Oriente, estes países são considerados entre as áreas altamente prevalecentes de deficiência de vitamina D no mundo.11
Existem fortes evidências que apoiam uma associação entre deficiência de vitamina D e dor crónica.12 Muita preocupação foi dirigida para a presença de uma possível relação entre a vitamina D e a enxaqueca.13-15 Verificou-se que a vitamina D tem um papel nas vias envolvidas na patogénese da enxaqueca, incluindo a sensibilização à dor, inflamação e disfunção imunitária.16,17 A nível molecular, Motaghi et al revelaram que os polimorfismos do gene receptor de vitamina D (VDR) podem aumentar o risco de desenvolver enxaqueca sem aura.18
A meta deste trabalho
O objectivo deste trabalho era investigar a diferença nos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH) vit D) entre pacientes com enxaqueca e controlos saudáveis. Os objectivos secundários eram determinar as diferenças nas características da enxaqueca de acordo com o estado da vitamina D e correlacionar o nível sérico 25(OH)-vitamina D com a duração, frequência e gravidade dos ataques de enxaqueca.
Materiais e métodos
Desenho do estudo
O presente estudo é um estudo de caso-controlo. Foi realizado em 40 pacientes diagnosticados como tendo enxaqueca com ou sem aura e 40 controlos saudáveis normais. Os pacientes foram recrutados no período entre Outubro de 2017 e Outubro de 2018 na clínica ambulatorial de Neurologia e na clínica de Dor no Hospital Universitário de Beni-Suef, Egipto. Foi obtido um consentimento informado por escrito de cada participante neste estudo ou dos pais ou tutor legal para os participantes com menos de 18 anos de idade. O estudo foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsínquia. O estudo foi aprovado pelo comité de ética local na Faculdade de Medicina, Universidade de Beni-Suef, Egipto. O número de referência do comité é FWA00015574.
Critérios de inclusão
Os pacientes seleccionados preencheram os critérios de diagnóstico de enxaqueca com base na Classificação Internacional de Desordens de Enxaquecas-II (ICHD-II) critérios de diagnóstico.7 A idade dos pacientes seleccionados variou entre os 15 e 55 anos.
Critérios de exclusão
Os pacientes do grupo das enxaquecas foram excluídos do estudo se tivessem dores de cabeça secundárias, papiledema bilateral, ou ressonância magnética (MRI) mostrando lesão cerebral estrutural. Foram também excluídos os doentes com antecedentes de doenças médicas ou metabólicas concomitantes conhecidas que afectam o nível de vitamina D, tais como doenças infecciosas, doenças hepáticas ou renais, doenças gastrointestinais, cancro, sarcoidose, ou tuberculose. Os participantes de ambos os grupos foram excluídos do estudo se consumiram suplementos de vitamina D nos 3 meses anteriores (qualquer dose); ou se estavam a tomar medicamentos que pudessem afectar o nível sérico de vitamina D, tais como glicocorticóides, diuréticos tiazídicos, ou estatinas. As grávidas também foram excluídas do estudo.
Os participantes deste estudo foram sujeitos ao seguinte
Toma da história em relação a
A frequência dos ataques de cefaleias/mês, a duração dos ataques de cefaleias, a presença de aura, náuseas/vómitos, fono/fotofobia, manifestações autonómicas, alodinia, e resistência aos medicamentos.
h4>Avaliação da mucosaO teste de impacto da dor de cabeça – 6 (HIT-6)
Consiste em seis itens: dor, funcionamento de papéis, funcionamento social, vitalidade, sofrimento psicológico, e funcionamento cognitivo. O paciente tem de responder a cada uma das seis perguntas utilizando uma das cinco respostas seguintes: “sempre”, “muito frequentemente”, “às vezes”, “raramente”, ou “nunca”. A pontuação total HIT-6 varia entre 36 e 78, onde uma pontuação mais elevada do teste indica um maior impacto da enxaqueca nas actividades diárias.19,20
Escala de gravidade da enxaqueca (MIGSEV)
É utilizada para avaliação da gravidade da enxaqueca. Inclui os seguintes itens: náuseas, tolerabilidade, incapacidade nas actividades diárias, e intensidade da dor. Classifica os pacientes de acordo com a intensidade da dor de cabeça em três grupos; leve, moderada e grave.21
Avaliação laboratorial
Amostras de sangue venoso colhidas de manhã cedo (5 mL) de todos os sujeitos incluídos em tubos lisos de 6 mL, depois centrifugados no prazo de 30 minutos após a colheita. As amostras de soro foram congeladas a -20°C. O soro 25-hidroxivitamina D foi considerado como o indicador mais fiável para avaliação do estado da vitamina D, pelo que foi medido utilizando o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) utilizando o equipamento Stat Fax 303Plus. O intervalo de medição foi de 5-120 ng/mL. Os resultados da vitamina D do soro foram classificados em deficiência ou insuficiência (vitamina D<30 ng/mL) e suficiência (vitamina sérica D≥30 ng/mL).
Métodos estatísticos
O cálculo do tamanho da amostra foi feito usando G*Power versão 3.1.9.2 Software baseado num estudo piloto feito antes do presente estudo. A probabilidade de erro de tipo I (α) era de 5%, e a potência (1-β) era de 80%. Foi necessário um total de 80 participantes para a significância estatística (40 pacientes e 40 controlos saudáveis com a idade e o sexo). Os dados foram codificados e introduzidos utilizando: o pacote estatístico para as ciências sociais versão 18 (SPSS v 18). Amostra independente O teste t de Student foi utilizado para a comparação entre meios de variáveis quantitativas nos grupos de enxaqueca e controlo. O teste qui-quadrado foi utilizado para comparação entre dados categóricos em grupos de enxaqueca e de controlo e também em doentes de enxaqueca com nível normal de vitamina D e aqueles com deficiência de vitamina D. O coeficiente de correlação de Pearson (r) foi utilizado para descrever o grau de relação entre o nível sérico de 25(OH)-vitamina D e a duração do ataque de enxaqueca em horas, a frequência dos ataques/mês, a escala MIGSEV e a escala HIT-6. O valor de probabilidade/significado (valor P) ≥0.05 não é estatisticamente significativo e <0.05 é estatisticamente significativo.
Resultados
A idade média dos pacientes no grupo das enxaquecas (n=40) foi de 32,18±7,47 anos, enquanto que, a idade média dos sujeitos no grupo de controlo (n=40) foi de 28,8±8,25 anos. No grupo das enxaquecas, 30% (n=12) dos doentes eram homens e 70% (n=28) eram mulheres, enquanto que, no grupo de controlo, 35% (n=14) dos sujeitos eram homens e 65% (n=26) eram mulheres. Não houve diferença estatisticamente significativa entre ambos os grupos em qualquer das idades (P=0,059) ou sexo (P=0,633) (Quadro 1).
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Tabela 1 Demografia de pacientes e grupos de controlo |
As características clínicas da enxaqueca relativamente à duração do ataque em horas, frequência dos ataques/mês, lado da enxaqueca, aura, fonofobia/fotofobia, manifestações autonómicas, alodinia, resistência aos medicamentos, escala MIGSEV, e escala HIT-6 são demonstradas nas Tabelas 2 e 3.
O valor médio de 25(OH)-vitamina D nível sérico para doentes do grupo de enxaqueca (n=40) foi de 32,11±18,93 ng/mL, enquanto que, o valor médio de 25(OH)-vitamina D nível sérico para doentes do grupo de controlo (n=40) foi de 41,86±17,52 ng/mL. Houve uma diferença estatisticamente significativa entre ambos os grupos (valor P=0,019) (Tabela 4). No grupo das enxaquecas, 35% dos doentes (n=14) tinham nível normal de vitamina D (≥30 ng/mL) e 65% (n=26) tinham deficiência de vitamina D (<30 ng/mL), enquanto que, no grupo de controlo, 70% (n=28) dos sujeitos tinham nível normal de vitamina D (≥30 ng/mL) e 30% (n=12) tinham deficiência de vitamina D (<30 ng/mL). Houve uma diferença estatisticamente significativa entre ambos os grupos (P-valor =0,002) (Tabela 5).
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Tabela 2 Clínica características da enxaqueca no grupo de pacientes |
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Tabela 3 Escalas para avaliação da enxaqueca no grupo de pacientes |
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Tabela 4 25(OH)-vitamina D em doentes de enxaqueca e grupo de controlo |
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Quadro 5 Frequência de deficiência de vitamina D na enxaqueca pacientes e grupo de controlo |
Pacientes e controlos foram estratificados de acordo com 25(OH)-nível sérico de vitamina D em indivíduos com deficiência grave de vitamina D (<12 ng/mL), indivíduos com deficiência ligeira de vitamina D (12-24 ng/mL) e indivíduos com deficiência óptima de vitamina D (≥25 ng/mL). Houve uma diferença estatisticamente significativa entre pacientes com enxaqueca e os controlos (valor P =0,023) (Quadro 6, Figura 1).
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>p> Quadro 6 Estratificação de pacientes de enxaqueca e controlos de acordo com 25(OH)-nível de soro de vitamina D |
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Figure 1 Stratification of enxaqueca patients and controls according to 25(OH)-vitamin D serum level. |
Existiu uma diferença estatisticamente significativa entre os pacientes de enxaqueca com nível normal de vitamina D e aqueles com deficiência de vitamina D relativamente à presença de aura (χ2=3,913, valor de P=0,048, razão de probabilidade=4.28, 95% CI=0,963-19,007), fonfobia/fotofobia (χ2=6,593, P=0,01, Odds ratio=6, 95% CI=1,445-24,919), manifestações autonómicas (χ2=5.358, valor P=0,021, Odds ratio=9,533, 95% CI=1,08-84,139), alodinia (χ2=3,956, valor P=0,047, Odds ratio=4, 95% CI=0.983-16.271), e resistência a medicamentos (χ2=3.913, valor P=0.048, razão de probabilidade=4.28, 95% CI=0.963-19.007) (Tabela 7).
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Tabela 7 Efeito da deficiência de Vitamina D na clínica características da enxaqueca |
Existiu uma correlação negativa estatisticamente significativa entre 25(OH)-nível de soro de vitamina D e duração do ataque em horas (coeficiente r=-0.552, P-valor ˂0.001), frequência dos ataques/mês (coeficiente r=-0,629, valor P ˂0.001), escala MIGSEV (coeficiente r=-0,492, valor P=0,001), e escala HIT-6 (coeficiente r=-0,506, valor P=0,001) (Quadro 8).
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Tabela 8 Correlação entre 25(OH)-nível sérico de vitamina D e características clínicas da enxaqueca |
Discussão
O papel da vitamina D é recentemente discutido como um factor chave nas doenças neurovasculares.22,23 A relação causal entre deficiência de vitamina D e enxaqueca permanece desconhecida, principalmente devido ao pequeno número de estudos, resultados contraditórios, e à falta de grandes ensaios clínicos aleatórios que avaliem os efeitos benéficos da suplementação com vitamina D na enxaqueca.24
O objectivo deste trabalho foi investigar a diferença nos níveis séricos de 25(OH)-vitamina D entre pacientes com enxaqueca e controlos saudáveis. Os objectivos secundários eram determinar as diferenças nas características da enxaqueca de acordo com o estado da vitamina D e correlacionar o nível sérico de 25(OH)-vitamina D com a duração, frequência e gravidade dos ataques de enxaqueca.
O presente estudo revelou que os doentes com enxaqueca tinham níveis séricos de 25(OH)-vitamina D significativamente mais baixos em comparação com os controlos. A incidência de aura, fonofobia/fotofobia, manifestações autonómicas, alodinia, e resistência aos medicamentos foi significativamente maior nas enxaquecas com deficiência de vitamina D do que naquelas com vitamina D normal. Houve uma correlação negativa estatisticamente significativa entre o nível sérico de 25(OH)-vitamina D e a duração do ataque em horas, frequência dos ataques/mês, escala MIGSEV, e escala HIT-6.
Estes resultados foram amplamente consistentes com uma série de estudos recentes. Wheeler relatou uma diminuição significativa do nível sérico de vitamina D em doentes com enxaqueca crónica, em comparação com os controlos. No seu estudo, revelou que 14,8% dos doentes com enxaqueca crónica tinham um nível sérico de vitamina D inferior a 20 ng/mL e 25,9% dos doentes tinham um nível sérico de vitamina D entre 20 e 30 ng/mL.13Além disso, Togha et al descobriram que um nível sérico de vitamina D entre 50 e 100 ng/mL estava associado a 80-83% de probabilidades mais baixas de enxaqueca do que aqueles com níveis séricos inferiores a 20 ng/mL.25
Foi feito um relato de caso em duas pacientes do sexo feminino com enxaqueca menstrual que sofriam de deficiência de vitamina D. Com o consumo de vitamina D (1600-1200 UI por dia) durante 2 meses de tratamento, houve uma diminuição significativa na frequência das crises de enxaqueca em ambos os doentes.15 Foi feito outro estudo em doentes com enxaqueca e deficiência de vitamina D pós-menopausa. Após a suplementação de vitamina D, houve uma redução significativa na frequência e duração das crises de enxaqueca.14
Foram obtidos resultados semelhantes por Gazerani et al que constataram que os pacientes com enxaqueca com suplemento de vitamina D demonstraram uma diminuição significativa na frequência e duração das crises de enxaqueca em comparação com os pacientes com placebo. Contudo, a gravidade da enxaqueca, limiares de dor de pressão, e sintomas relacionados com a enxaqueca, ou seja, aura, náuseas, foto/fonofobia, e alodinia, não mostraram qualquer padrão significativo de mudança ao longo do tempo para ambos os grupos (vitamina D versus e placebo).26
Em contraste com os nossos achados, Zandifar et al não revelaram qualquer relação entre o nível plasmático de vitamina D e a gravidade dos ataques de enxaqueca. Além disso, os níveis plasmáticos de vitamina D não foram diferentes entre os itens MIGSEV.27
Simplesmente, um estudo transversal feito a 11.614 participantes revelou uma relação insignificante entre a deficiência de vitamina D e a enxaqueca. Surpreendentemente, houve uma associação significativa entre deficiência de vitamina D e enxaqueca nãoigmática.28
Diferentes mecanismos para a relação causal entre deficiência de vitamina D e enxaqueca foram sugeridos. Um deles foi o relatado baixo nível sérico de magnésio em doentes com deficiência de vitamina D. Curiosamente, foi demonstrado que havia uma correlação positiva entre as concentrações séricas de 25(OH)-vitamina D e magnésio. Sabe-se que a deficiência de magnésio desempenha um papel na patogénese da enxaqueca (especialmente a enxaqueca menstrual). Após a correcção da deficiência de magnésio, as características da enxaqueca melhoraram significativamente.29
Outra explicação para a associação observada entre deficiência de vitamina D e enxaqueca podem ser os efeitos anti-inflamatórios da vitamina D, que podem afectar a neuroinflamação associada à enxaqueca.30 Estudos múltiplos mostraram que a vitamina D, a níveis fisiológicos, pode suprimir a produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como o factor de necrose tumoral-α e a interleucina-6.31 A vitamina D também causa um aumento na produção da citocina anti-inflamatória, a interleucina-10.32
Adicionalmente, a vitamina D, na sua forma activa 1,25(OH)2D, pode inibir a síntese de óxido nítrico sintase induzível, que gera óxido nítrico (NO).33 O NO estimula a síntese e libertação do peptídeo relacionado com o género Calcitonin (CGRP) a partir dos neurónios ganglionares do trigémeo, que por sua vez estimula a libertação de NO. Assim, isto pode levar a um ciclo de feedback positivo que pode melhorar e manter processos inflamatórios dentro do gânglio do trigémeo. Isto contribui para a sensibilização dos nociceptores meníngeos durante a enxaqueca.34
Junto, estes achados podem explicar a relação relatada entre deficiência de vitamina D e enxaqueca, mas o mecanismo preciso subjacente ao papel real da vitamina D na patogénese da enxaqueca continua por esclarecer.
Os ensaios clínicos bem concebidos devem ser realizados num maior número de pacientes e durante um período mais longo para investigar os efeitos da correcção da deficiência de vitamina D nas características, frequência, gravidade, e duração dos ataques de enxaqueca. Outras investigações devem também ser dirigidas para explorar os mecanismos moleculares e celulares subjacentes ao efeito da deficiência de vitamina D no aumento das probabilidades de desenvolver aura, fonofobia/fotofobia, manifestações autonómicas, alodinia, e resistência aos medicamentos em pacientes com enxaqueca.
Conclusão
As pacientes com enxaqueca têm um nível sérico de 25(OH)-vitamina D significativamente mais baixo em comparação com os controlos, o que aumenta a sensibilização para a necessidade de rastrear o estado de vitamina D em pacientes com enxaqueca. A incidência de aura, fonofobia/fotofobia, manifestações autonómicas, alodinia e resistência aos medicamentos foram significativamente mais elevadas nas enxaquecas com deficiência de vitamina D do que naquelas com vitamina D normal. Houve uma correlação negativa estatisticamente significativa entre o nível sérico de 25(OH)-vitamina D e duração, frequência e gravidade dos ataques de enxaqueca.