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A abordagem ideal para a gestão do mieloma múltiplo de combustão lenta (SMM) continua a ser um dos tópicos mais debatidos no mieloma hoje.1,2 Tornou-se claro durante a última década que o SMM não é uma entidade biológica única mas sim uma mistura de doentes com mieloma incipiente e aqueles que estão biologicamente mais próximos da gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS).3,4 A transformação maligna dos plasmócitos clonais vistos no MGUS para os vistos no mieloma múltiplo activo (MM) representa um efeito cumulativo de alterações dentro do plasmócito, bem como do microambiente do tumor.5 Infelizmente, não existe uma forma fácil de distinguir entre estes 2 grupos de doentes, utilizando testes laboratoriais ou avaliação morfológica ou genómica dos plasmócitos clonais. Nos últimos anos, o interesse na intervenção precoce no mieloma tem crescido consideravelmente por várias razões. Tem havido progressos significativos no tratamento do mieloma múltiplo, com regimes multidrogativos que proporcionam um controlo eficaz da doença com toxicidade muito controlável.6 Isto levou a um maior nível de conforto no tratamento precoce dos doentes, o que se reflecte nas recentes revisões dos critérios de diagnóstico do mieloma activo. Em 2016, os critérios de diagnóstico do mieloma foram revistos para incluir biomarcadores que previam um risco muito elevado de progressão, 80% a 2 anos, um nível de risco que a comunidade do mieloma se sentia confortável com a intervenção, dado o potencial catastrófico dano orgânico final que pode ocorrer nos doentes no momento da progressão para o mieloma.7 Isto levou a uma reclassificação de 5% a 10% dos doentes anteriormente diagnosticados com SMM para serem recategorizados como tendo MMM activo que requer terapia. Dado que todos os doentes têm uma fase pré-maligna anterior (MGUS) e que o mieloma permanece incurável apesar das abordagens actuais, tem havido um interesse intenso na intervenção precoce com a esperança de que possa curar a doença ou no mínimo retardar a progressão para MMM sintomática.8 Ao considerar a intervenção no SMM, é importante ter em mente que apenas uma proporção de doentes com SMM vai ser diagnosticada durante esta fase de transição. No entanto, pode-se concordar que é razoável supor que uma intervenção precoce pode alterar positivamente a história natural da doença.

A primeira questão é se devemos tratar todos os pacientes com SMM, e a resposta é claramente não. O acompanhamento a longo prazo dos doentes com SMM mostrou claramente que quase metade dos doentes não progride nos primeiros 5 anos, e mais importante ainda, um terço dos doentes permanecem sem progressão aos 10 anos e têm um risco de progressão comparável ao MGUS (ou seja, 1% por ano).2,9 Tal estratégia conduzirá claramente ao tratamento de um grande número de doentes que poderão nunca ter precisado de uma intervenção. Os tratamentos actuais, embora não sejam tão tóxicos como os tratamentos mais antigos, comportam ainda uma quantidade considerável de riscos a curto e longo prazo. A questão seguinte deve então ser se devemos tratar os 50% dos doentes que estão em maior risco de progressão (progredindo dentro de 5 anos). Esta seria uma abordagem razoável para testar num ensaio clínico, desde que possamos identificar estes doentes com razoável precisão. Vários sistemas de estratificação de risco foram desenvolvidos para identificar pacientes com SMM com maior risco de progressão, principalmente com base na carga tumoral e eliminação de células plasmáticas normais pelo clone maligno (Tabela 1).2,9-17 Mais recentemente, estes modelos foram revistos para dar conta da definição revista de SMM, mas as limitações dos sistemas de estratificação de risco elevam o risco de muitos pacientes que podem nunca ter progredido serem sujeitos a tratamentos potencialmente tóxicos. Pode-se certamente reduzir este risco tomando o subgrupo de pacientes identificados como estando em maior risco de progressão nestes modelos. Vários pequenos ensaios de um só braço demonstraram que os regimes de tratamento do mieloma múltiplo actualmente utilizados podem ser eficazes contra os plasmócitos nestes doentes, levando a respostas profundas, incluindo um estado mínimo residual negativo de doença (Tabela 2).18-23 Mas o que precisamos realmente de ver não é apenas uma resposta profunda ou mesmo um atraso no risco de progressão para uma MM activa, mas também, mais importante ainda, uma melhoria na sobrevivência global destes doentes, fornecendo assim provas firmes de benefícios significativos. Os resultados do ensaio QuiRedex, que foi descrito por Mateos e González-Calle, é frequentemente salientado como a prova de princípio para a intervenção precoce na SMM.18 No entanto, o estudo não apresenta um argumento convincente em apoio da intervenção precoce. Um ensaio subsequente de um braço por Mateos et al, utilizando uma abordagem de tratamento mais intenso e técnicas de imagem modernas, identificou quase um terço dos doentes com mieloma múltiplo de alto risco considerados para o ensaio como tendo mieloma activo com base na identificação de lesões ósseas.25 Isto realça claramente as armadilhas do estudo anterior, onde seria razoável supor que uma proporção semelhante de doentes registados tinha realmente mieloma activo e o ensaio representou realmente um tratamento atrasado de um número considerável de doentes no braço de controlo (não tratados). Isto poderia ter explicado claramente as diferenças de sobrevivência que observámos neste ensaio e, portanto, torná-lo inadequado para influenciar a prática clínica actual. Além disso, os pacientes do braço de observação tiveram de desenvolver características de CRAB (hiperCalcemia, insuficiência renal, anemia, doença óssea) antes de serem iniciados na terapia, o que pode ser mais tarde do que a prática clínica típica, onde as características clínicas podem impulsionar a decisão de iniciar o tratamento, tais como a rápida duplicação dos níveis de proteína M. Dadas estas advertências, não estamos certamente num ponto em que possamos iniciar a terapia para um doente com SMM de alto risco. Contudo, há vários grandes ensaios da fase 3 que foram concluídos ou estão em vias de ser concluídos e que irão fornecer uma confirmação importante se isto for de facto verdade. É importante que estes ensaios incorporem combinações de medicamentos ou novos fármacos, tais como anticorpos monoclonais. Na situação actual, não sabemos se é correcto começar a terapia cedo, e também não sabemos quanto tempo o tratamento deveria ser dado se começássemos a tratar estes doentes. O ensaio da fase 3 deu tratamento até à progressão, mas para um regime como a lenalidomida e a dexametasona, o tratamento até à progressão não demonstrou ser superior a uma duração limitada da terapia, mesmo em doentes com MM activa.24 Devemos usar uma abordagem suave, como a lenalidomida e a dexametasona, com o objectivo de atrasar a progressão, ou devemos usar um regime intensivo de 4 drogas com ou sem transplante com a intenção de cura, se possível? Há várias outras questões práticas que precisam de ser respondidas se quisermos começar a tratar estes pacientes em algum momento no futuro. Para um paciente que começa a terapia para SMM, quando é que se muda de tratamento? Se tiver interrompido o tratamento após um período de tempo, quando é que reinicia o tratamento? Espera pela progressão bioquímica com base nos critérios de resposta do Grupo de Trabalho Internacional do Mieloma Múltiplo, ou espera pela definição dos eventos do mieloma múltiplo? Se espera que os doentes desenvolvam danos nos órgãos terminais, então não iria derrotar o objectivo da intervenção precoce que foi iniciada em primeiro lugar? Os doentes que estão a desenvolver mieloma múltiplo activo são elegíveis para ensaios clínicos concebidos para mieloma múltiplo recentemente diagnosticado? Devem estes doentes ser considerados de forma diferente?