DISCUSSÃO
Características do paciente e do tumor na nossa série estão geralmente de acordo com estudos anteriores.5-7,9-11 O angiossarcoma tende a ocorrer numa população de pacientes mais velhos, numa variedade de locais anatómicos, e com uma percentagem significativa de doença metastática na apresentação (32%). De acordo com outros relatórios, o OS de cinco anos foi de 40%. Os factores tumorais com impacto negativo significativo nos resultados da nossa série incluíram doença metastática na apresentação, localização visceral/de tecido mole profundo do tumor, tamanho do tumor e presença de necrose.
Consistente com outras publicações, a frequência de angiossarcoma associado à radiação na nossa série foi de 17%.10,11 Comparado com angiossarcoma esporádico, a associação com radiação anterior não se correlacionou com a sobrevivência. Contudo, o SO mediano de pacientes com angiossarcoma pós-radiação da mama foi significativamente melhor em comparação com o de outras localizações e pareceu mais favorável do que em séries anteriores relatadas por Marchal et al. (15,5 meses), Billings et al. (33,5 meses), Fury et al. (31 meses) ou numa recente revisão da base de dados SEER por Mery et al. (35 meses).3,7,21,22 As nossas observações são consistentes com as de Brenn et al. que sugeriram um comportamento mais indolente para o angiossarcoma da mama induzido por radiação.23 O intervalo médio entre a radiação e o diagnóstico do angiossarcoma pós-radiação na nossa série foi de 9 anos. Uma paciente apresentou um angiossarcoma cutâneo quatro anos após o tratamento inicial com radiação para cancro da mama anterior, salientando a necessidade de suspeita clínica mesmo durante o acompanhamento precoce da radioterapia.24
Orientações de consenso actuais do Comité Conjunto Americano sobre o Cancro e do Colégio Americano de Patologistas Patologistas não recomendam a classificação do angiossarcoma, uma vez que os esquemas convencionais de classificação correlacionam mal com o prognóstico.25 O valor preditivo de parâmetros histológicos individuais como a morfologia dos epitélioides, necrose, arquitectura vasoformativa e grau nuclear foi examinado no passado numa série de angiossarcomas cutâneos da mama pós-radiação, sem demonstrar uma associação com um resultado adverso.22 Posteriormente, Deyrup e colegas, numa série de angiossarcomas cutâneos esporádicos, descobriram que a morfologia e necrose dos epitélioides estavam associadas a um prognóstico mais desfavorável.26 Mais recentemente, Shon et al. exploraram mais globalmente o significado prognóstico do padrão arquitectónico vasoformativo.20 Na sua série de 98 angiossarcomas de vários locais, os autores observaram uma correlação significativa entre a arquitectura vasoformativa e a melhoria da sobrevivência. Na nossa série, o padrão arquitectónico vasoformativo foi associado a uma triplicação do SO mediano (33 meses em comparação com 10 meses para a arquitectura não-vasoformativa). No entanto, isto não alcançou significado estatístico (P = 0,32). Uma explicação possível para a falta de uma associação estatisticamente significativa é o número de casos disponíveis para a avaliação do padrão histológico (N = 66). Outra explicação potencial é uma sobre-representação relativa de características nucleares de alto grau no grupo vasoformativo de tumores, como ilustrado na Figura 1B. Além disso, aproximadamente um terço dos angiossarcomas vasoformativos da nossa série apresentava necrose. Assim, em contraste com o estudo de Shon et al, os nossos dados parecem estar inclinados para tumores menos diferenciados, caso em que o padrão vasoformativo por si só pode não ser prognóstico. A necrose tumoral na nossa série foi preditiva de pior resultado clínico, o que é consistente com os dados sobre tumores cutâneos de Deyrup et al e também foi relatada numa série anterior de angiossarcomas não seleccionados de vários locais.10 A morfologia dos epitelioides, uma característica relatada como factor de prognóstico negativo em várias séries, foi associada a pior sobrevivência na nossa série (OS mediana de 10 meses vs. 28 meses para tumores não epitelioides).11 Tal como na arquitectura vasoformativa, contudo, esta não atingiu significância estatística (P = 0.14), atribuível, pelo menos em parte, ao número relativamente pequeno de espécimes de epitélioides (N = 15).
A cirurgia foi claramente vantajosa quando se considerou ou a coorte inteira ou os pacientes que apresentavam doença localizada. A utilidade da cirurgia micrográfica de Mohs no tratamento do angiossarcoma não foi examinada prospectivamente, e estudos retrospectivos limitados a casos isolados e pequenas séries mostram um sucesso variável.27-29 Há um debate considerável sobre as indicações da cirurgia de Mohs em tumores de tecidos moles e particularmente do angiossarcoma, dada a propensão para o crescimento multifocal e a notória dificuldade em alcançar margens negativas.13 Embora a nossa experiência também seja limitada por pequenos números, não encontramos qualquer diferença na sobrevivência entre pacientes que foram submetidos a cirurgia de Mohs em comparação com uma ampla excisão local para lesões amenizáveis.
Terapia de radiação mostrou uma tendência para o benefício em toda a coorte. Contudo, a ausência de um benefício de sobrevivência em pacientes que apresentam doenças localizadas apoia a conclusão de que o benefício de sobrevivência da radioterapia observado nesta população reflecte, no total ou em parte, a compreensível utilização desproporcionada de radiação em pacientes que apresentam doenças (mais favoráveis) localizadas. Um pequeno número de falhas locais no subconjunto mais clinicamente germânico – pacientes que apresentam doença localizada e que foram submetidos a ressecção oncológica – limita a capacidade de avaliar o impacto da radioterapia no controlo local de uma forma estatisticamente significativa. Consequentemente, as conclusões sobre os méritos terapêuticos da radioterapia (neo)adjuvante devem ser oferecidas com considerável circunspecção. No entanto, a redução absoluta observada na taxa de falha local (31% vs. 41%) e o tempo prolongado até à falha local (mediana de 10 meses vs. 4 meses) em doentes irradiados que apresentaram doença localizada e foram submetidos a ressecção oncológica realça os potenciais benefícios de controlo local da radioterapia nesta doença rara, como foi sugerido anteriormente e merece confirmação rigorosa em coortes maiores.
Sem angiossarcoma específico, o ensaio fase III demonstrou um benefício de OS com terapia sistémica nesta doença rara. No entanto, foram identificados agentes activos. Desde o relato dos resultados do ensaio clínico ANGIOTAX, o uso de paclitaxel no tratamento do angiossarcoma aumentou.15 Estudos anteriores mostraram um aumento da sobrevivência sem progressão (PFS) para o angiossarcoma do couro cabeludo tratado com paclitaxel, bem como actividade na doença metastática.7,14,16,30 Na nossa série, o paclitaxel foi o agente quimioterápico mais frequentemente administrado. Além disso, observou-se uma tendência para um benefício de OS em doentes com metástases tratados com quimioterapia. Mais uma vez, devem ser tiradas conclusões sem restrições relativamente aos benefícios terapêuticos da terapia sistémica. A sobrevida média de um mês de pacientes com metástases que não receberam quimioterapia aumenta a forte possibilidade de vários destes pacientes terem um desempenho tão fraco que a terapia sistémica citotóxica não seria tolerada. São necessários esforços multi-institucionais para definir prospectivamente o papel da terapia sistémica na gestão desta doença.
O impacto dos agentes biologicamente visados não pôde ser avaliado nesta coorte, embora esta seja uma área activa de investigação clínica. Os agentes que visam a via do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) têm recebido a maior atenção devido à diferenciação endotelial do angiossarcoma. Agulnik e colegas relataram recentemente os resultados de um ensaio de fase II de monoterapia bevacizumab em doentes com angiossarcoma inconectável ou hemangioendotelioma epithelioide.17 Este anticorpo monoclonal dirigido por VEGF resultou numa resposta parcial em 2 de 23 e estável em 11 de 23 doentes com angiossarcoma avaliáveis. Da mesma forma, o Grupo Francês do Sarcoma (GSF/GETO) relatou recentemente os resultados de um ensaio de fase II que avaliou o sorafenib em angiossarcoma avançado.18 Mostrou-se que o sorafenib, um inibidor multi-target da tirosina quinase com actividade contra receptores VEGF, resultou numa taxa de resposta de 23% em doentes previamente tratados com quimioterapia citotóxica. No entanto, não foram observadas respostas em pacientes com quimioterapia ingénua. Os ensaios clínicos dos inibidores de tirosina quinase receptores VEGF (sunitinibe, sorafenibe e pazopanibe) em sarcomas metastáticos não seleccionados são mais difíceis de interpretar no que diz respeito à actividade no angiossarcoma por várias razões, incluindo a representação limitada desta rara malignidade. Contudo, globalmente, estes estudos apoiam uma actividade modesta de antagonismo VEGF nesta doença.31-35
Em resumo, a nossa série representa uma grande série contemporânea de doentes com angiossarcoma de uma única instituição. Os nossos dados confirmam o significado prognóstico da necrose tumoral e apoiam largamente a importância de avaliar rigorosamente a arquitectura e morfologia do angiossarcoma. Esta série confirma a ressecção cirúrgica como a principal modalidade de tratamento quando plausível. Embora a radioterapia parecesse conferir um benefício de sobrevivência na nossa coorte de pacientes, análises posteriores sugerem que isto resultou de um viés clinicamente adequado na utilização da radiação. A radioterapia pode proporcionar benefícios de controlo local, mas isto precisa de ser confirmado em coortes maiores. A quimioterapia parece beneficiar os doentes com doença metastática. Colectivamente, estas observações sugerem fortemente que os doentes com angiossarcoma beneficiarão de uma gestão multidisciplinar por equipas com ampla experiência em exame patológico e gestão cirúrgica, radioterapêutica e sistémica desta malignidade rara. Os maus resultados globais na sequência de intervenções actualmente disponíveis, particularmente para pacientes que apresentam doença metastática, exigem uma pesquisa urgente de novas terapias.
Como evidenciado pelos resultados de OS observados com radioterapia, este estudo é limitado pelas limitações bem descritas das revisões retrospectivas, incluindo, sobretudo, o viés de selecção de pacientes e de profissionais. Além disso, o prazo alargado necessário para identificar mais de 80 pacientes com angiossarcoma levanta a possibilidade de alterações dependentes do tempo no estadiamento e na terapia. No entanto, grandes análises retrospectivas, como esta, servem uma necessidade crítica na definição das melhores estratégias de exame e tratamento patológico desta doença rara, onde falta uma orientação prospectivamente definida.